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Synthesis

C&EN 中文版

全合成方法可创造数千种候选抗生素

新方法采用模块化方式，用简单的基本单元来搭建大环內酯化合物

by Bethany Halford
May 23, 2016 | A version of this story appeared in Volume 94, Issue 21
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采用Myers 实验室全合成方法制备的两种大环內酯候选抗生素。
采用Myers 实验室全合成方法制备的两种大环內酯候选抗生素。
采用Myers 实验室全合成方法制备的两种大环內酯候选抗生素。

感染性细菌与人类之间的斗争愈演愈烈。尽管一大批抗生素让人类在 20 世纪的大部分时间占了上风，但细菌却卷土重来，对人类最强大的抗菌化合物都产生了抗药性。化学家们现在找到了一种重振人类大环內酯弹药库的方法，这是一种全合成的方法，能够制造出以前无法得到的化合物。

大环內酯抗生素的特征是一个通常由 14 到 16 个原子组成的中心环。尽管这种抗生素十分普及，但截至目前为止美国食品和药品管理局只批准了寥寥几种大环內酯抗生素。所有获批的药物都是通过半合成方法制成的，这种方法首先是在大型反应釜中进行发酵，以生成红霉素这种大环內酯抗生素。

哈佛大学化学家 Andrew G. Myers 说，多年以来，聪明的化学家们已经找到通过修改红霉素的架构来得到更有效的化合物的方法。但他补充道，如果只能以红霉素为起点的话，将会有很大的局限性：“红霉素是一种极为复杂的分子。它有很密集的官能团和立体化学阵列，因此在化学选择性和特异性方面是一种巨大的挑战。

现在，Myers 团队中的化学家们已经开发出一种合成方法，能够以模块化方式生成大环內酯。他们通过合成转换法，制备了八种小分子化学基本单元，然后采用一些步骤将它们接合在一起。该方法既使用现有的化学方法，也使用新颖的转化方法。化学反应可以在克数量级进行，从而使化学家对每种大环內酯都能制备足够的数量以供生物学研究。

Myers 和他的团队指出，他们用这种方法成功生成了 300 多种候选抗生素（《自然》 2016, DOI: 10.1038/nature17967）。“我们实际上才刚刚开始，”Myers 说。“采用这种平台，我们有史以来第一次能够得到几万种甚至更多的分子，我认为这么说一点都不夸张。”

Phil S. Baran 和 Ming Yan 是美国加利福利亚州斯克利普斯研究所的合成有机化学家，在新发表的这篇论文的附加评论中，他们认为这项研究是“巧夺天工”的。“所有抗生素都无法胜过进化的力量—细菌总能够通过变异来产生抗药性，这意味着我们必须不断地寻找新的抗生素。”他们写道。

Baran 和Yan 指出，Myers 及同事开发的这种合成平台，能让化学家们快速得到大量的候选抗生素，同时又能精确地控制每种抗生素的变体。“这种微调能力与生物学知识相结合，能够让化学家们赶上细菌进化的步伐。”他们写道。

Myers 是研发该平台的 Macrolide Pharmaceuticals 公司的创始人之一，他说该公司的目标是生产临床候选抗生素。“我很高兴看到，在经过这么多年的努力后，我们的工作终于公诸于众，但如果这就是终点的话，我会非常失望，”Myers 说道。“从一开始，我们的目标就是制造新的抗生素。”

 

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