Revisemos lo que falló en el trágico estudio clínico de Francia

En enero de 2016 murió un participante voluntario en un estudio clínico en Francia, cuatro más fueron hospitalizados y dos de ellos sufren de daños neurológicos a largo plazo. Esta tragedia causó una conmoción que continúa presente entre el público, reguladores y los fabricantes farmacéuticos.

En un intento de responder a la pregunta de qué falló, un estudio publicado en Science informa de que el medicamento responsable de la tragedia, BIA 10-2474, enlaza covalentemente varias enzimas aparte del ácido amida hidrolasa grasa (FAAH), que se supone que debía bloquear (2017, DOI: 10.1126/science.aaf7497).

Este nuevo trabajo respalda el informe emitido en abril de 2016 por la Agencia Nacional Francesa de Seguridad del Medicamento y la Alimentación (ANSM), y que culpaba de la tragedia a los efectos imprevistos del presunto medicamento de la compañía Bial, con sede en Portugal. El informe también destacaba otros aspectos problemáticos, como el incremento de la dosis durante el ensayo clínico, ejecutado por la compañía francesa Biotrial.

El nuevo artículo de Science lleva la investigación de la tragedia un paso más allá, al informar de que muchas de las interacciones no deseadas del BIA 10-2474 eran con enzimas que se anclan a lípidos, “lo que da opción a que la alteración de las redes celulares lipídicas haya contribuido a la neurotoxicidad del compuesto.” En particular, el estudio halló que una de las interacciones de BIA 10-2474 era con la enzima PNPLA6, diana proteica para la “neurodegeneración producida por compuestos organofosfóricos y agentes de guerra química”, según la base de datos genética del Centro Nacional de Información de Biotecnología.

Durante la última década, los fabricantes farmacéuticos han promocionado el FAAH y otras enzimas que descomponen los endocanabinoides que cambian el humor como medicamentos potenciales que combaten el dolor, la ansiedad y muchas otras indicaciones. Otros inhibidores FAAH que ya han sido probados en humanos parecen seguros, dice Mario van der Stelt de la Universidad de Leiden, quien lideró el equipo internacional del nuevo estudio junto con Benjamin Cravatt del Scripps Research Institute California y Steven A. Kushner del Erasmus University Medical Center. Por ejemplo, el candidato PF-04457845 de Pfizer llegó a fase II de estudios clínicos. Fue desechado, no por su seguridad, dice van der Stelt, si no por su escasa eficacia.

Tras la catástrofe del estudio clínico, “necesitamos saber qué pasó a nivel molecular”, añade van der Stelt. “Pensamos que era importante para el campo saber si la inhibición de FAAH era la causa de estos efectos nocivos o si eran, tal y como dijeron las autoridades francesas, las interacciones no previstas de este compuesto.”

Van de Stelt y su equipo emplearon un método de descripción proteómico para probar la capacidad  de BIA 10-2474 y PF-04457845 para combinar de forma covalente serina hidrolasas, una familia de más de 100 enzimas que se encuentran en humanos y que incluyen las FAAH. El BIA 10-2474 interactuaba con cinco serina hidrolasas además de la FAAH, mientras que PF-04457845 interactúa solo con una, FAAH2, una interacción anteriormente desconocida.

Un portavoz de Bial, la empresa que desarrolló BIA 10-2474, comenta a C&EN que la compañía ha estado llevando a cabo sus propios estudios, que “publicaremos dentro de poco. En general, nuestros resultados concuerdan con muchos de los hallazgos del nuevo artículo.” En concreto, los científicos de la empresa están investigando las interacciones entre BIA 10-2474 y ABHD6, según comenta el representante, una hidrolasa lipídica sobre la que también informa el estudio de Science.

El artículo ayuda a defender los inhibidores FAAH como un medicamento viable, dice Alexandros Makriyannis de la Northeastern University, que ha estado trabajando en el área durante décadas. “No es ninguna prueba concluyente”, añade. Los autores del estudio se muestran de acuerdo, destacando que “aunque nuestros datos aportan información sobre la selectividad de BIA 10-2474, no nos permiten concluir que la inhibición de una o más de las proteínas sea responsable de la neurotoxicidad clínica.”

En primer lugar, los investigadores se centraron en interacciones covalentes con enzimas serina hidrolasa. Otras interacciones con otras clases enzimáticas pueden haber jugado un papel en la neurotoxicidad del compuesto, comenta Christopher Fowler, que estudia inhibidores FAAH en Umeå University.

Daniele Piomelli de University of California, Irvine, una pionera en el campo de FAAH, recalca que el artículo de Science aporta más pruebas de por qué el BIA 10-2474 no tendría que haberse probado en humanos.

“Este estudio clínico ha sido devastador para todos los que trabajamos con FAAH. Al final no sabíamos si la culpa era de FAAH o si el BIA 10-2474 era un mal compuesto,” dice Piomellí. Más adelante, Piomelli tuvo acceso a los datos del estudio clínico y se convirtió en consultora en la investigación científica de ANSM. Tras analizar los datos, Piomelli dice que estaba claro “que la empresa se había equivocado con BIA 10-2474 y que la culpa no es de FAAH. Pasé de estar conmocionada a estar frustrada. Una cosa es que hubiésemos encontrado una mala diana. Pero en vez de eso, habíamos encontrado la diana correcta y había otras que se entrometían en el proceso.”

Traducción al español producida por Juan José Sáenz de la Torre de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.