La criba genética de microbios terrestres descubre nuevos antibióticos

Hace tiempo que las bacterias son una prolífica fuente de productos potencialmente terapéuticos. A pesar de ello, se estima que sólo el 1% de las bacterias pueden ser cultivadas en el laboratorio, lo cual complica descubrir nuevos medicamentos. Por tanto, los científicos hace tiempo que abandonaron la búsqueda de microbios con el objetivo de encontrar nuevos antibióticos y otros medicamentos. Sean F. Brady y sus colaboradores, de la Universidad Rockefeller, han publicado un nuevo método para descubrir productos naturales que evita la necesidad de cultivar bacterias (Nat. Microbiol. 2018, DOI: 10.1038/s41564-018-0110-1). Gracias a este método, el equipo ha descubierto una nueva clase de antibióticos denominados malacidinas.

El nuevo estudio "contradice la idea de que las bacterias que provienen de la tierra son una fuente agotada de productos naturales, y abre la puerta para comenzar a explorar el 99% de la diversidad microbiana que la siembra tradicional ha desestimado," dice Steven G. Van Lanen de la facultad de Farmacia en la Universidad de Kentucky.

Brady y sus colaboradores amplían y secuencian ADN bacteriano de muestras que provienen de los suelos, y a partir de ahí buscan clústers de genes que codifican sistemas de encimas con características preseleccionadas con probabilidades de biosintetizar productos naturales. Los científicos modifican las bacterias en el laboratorio para expresar dichos clústers de genes y posteriormente caracterizan los metabolitos bioactivos que producen los microbios.

En su nuevo estudio, los investigadores han buscado clústers de genes asociados con motivos enlazantes al calcio, similares a los que ya se conocen en antibióticos como la daptomicina y friulimicina, que requieren calcio para llevar a cabo su acción antimicrobiana. El método los guió hasta la malacidina A y B, unos péptidos cíclicos con una cola lipídica. Los científicos mostraron que el funcionamiento de las malacidinas es distinto a la daptomicina y friulimicina, que destruyen las bacterias alterando las membranas celulares e inhibiendo la biosíntesis de la pared celular, respectivamente. Sin embargo, aún está por descubrir el mecanismo de acción detallado de las maladicinas.

Las malacidinas destruyeron bacterias Gram-positivas multirresistentes y eliminaron una infección causada por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) de la piel de ratas. Parece que las bacterias diana no desarrollaron resistencia a las malacidinas, y los compuestos no resultaron tóxicos en células de mamíferos.

"Llevará muchos años desarrollar nuevos antibióticos a partir de malacidinas, incluso en el mejor de los casos, apunta Huimin Zhao de la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign. "Y las malacidinas únicamente matan patógenos de tipo Gram-positivo," mientras que las terapias para Gram-negativo son mucho más escasas. De todas formas, el uso de una estrategia de búsqueda no dependiente de cultivos para descubrir una nueva clase de antibióticos es un descubrimiento importante, comenta Zhao.

Brady menciona que los descubrimientos de su grupo sugieren que los científicos aún necesitan caracterizar la mayoría de los lipopéptidos producidos por microbios en los suelos. "Incluso con nuestra gran colección de suelos sólo hemos capturado una fracción de la diversidad biosintética que existe acerca de la familia de antibióticos dependientes de calcio," añade.

Su equipo está tratando de mejorar las propiedades farmacológicas de las malacidinas e identificar análogos a productos naturales. Brady ha cofundado Lodo Therapeutics, en Nueva York, para la identificación y producción de productos naturales bioactivos descubiertos a partir de este método basado en el ADN microbiano (C&EN, Oct. 31, 2016, page 31)

Traducción al español producida por Irene Maluenda Borderas de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.