阿茨海默致病纤维结构被揭示

两个研究团队日前分别独立获得了完整的、可能与阿茨海默病有关的β-淀粉样肽纤维的原子级分辨率结构， 该β-淀粉样肽纤维被认为可能与阿茨海默病有关。β-淀粉样肽纤维或类似的纤维能够在失忆症和身份迷失症患者的大脑中形成被称作“大脑皮质老年斑”的聚合物。据了解，这些“老年斑”可致使人脑细胞功能减弱，导致记忆、智力等功能受损。在试验中，两个团队所研究的纤维是由一种由42个氨基酸肽组成的β-淀粉样蛋白——Aβ-42 制备而成的。Aβ-42和Aβ-40 是β-淀粉样肽蛋白的两种主要形态之一，与 Aβ-40 相比，Aβ-42毒性更强，聚合速度更快，在“老年斑”中也更加常见，被认为是阿茨海默病的主要病因之一，且较Aβ-40重要。科学家们曾经分析过 Aβ-40 纤维的结构，但分析完整的 Aβ-42 纤维进行结构却十分困难。

随着魔角旋转核磁共振谱技术的进步和原纤维样本制备领域的努力，给研究人员带来了探索Aβ-42的机会。两个研究团队几乎同时确定完整 Aβ-42 纤维的结构，发现它们是以二聚体的形式生成。了解这些结构可能帮助研究者们更容易设计出预防β-淀粉样肽纤维形成和溶解已形成的β-淀粉样肽纤维的相关药物。

取得该成果的两个团队，一个是由来自麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology ）的 Robert G. Griffin和隆德大学（ Lund University）的 Sara Linse 等组成的团队(J. Am. Chem. Soc. 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05129)；另一个是里昂大学（ University of Lyon）的 Anja Böckmann和苏黎世瑞士联邦理工学院（ Swiss Federal Institute of Technology）的 Beat H. Meier 、 Roland Riek 及研究团队 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, DOI: 10.1073/pnas.1600749113)。

“从艾罗斯·阿茨海默诊断出他的第一例患者起，为了能够了解阿茨海默病的分子和结构基础，人们已经焦急地等待了 110 年，”，新结构的发现可以帮助研究者们找到“能够延缓或预防这种可怕的，毁灭性的疾病（阿茨海默）”的药物。来自麻省理工学院的高级研究员张曙光说道。他也对肽纤维形成进行了研究，但并未参与最近这些研究。

研究显示，二聚纤维一侧的Aβ-42 具有一种 “S 型”构造，能够与另一侧方向对称 “S 型”肽产生疏水性相互作用。这种“ S 型”结构与芝加哥伊利诺伊大学（University of Illinois,Chicago)的 Yoshitaka Ishii 及其同事去年测定的一种 Aβ-42 纤维亚单元（完整二聚 Aβ-42 纤维的一半）基本相同 (Nat. Struct. Mol. Biol. 2015, DOI: 10.1038/nsmb.2991 和 C&EN，2015 年 5 月 18 日，第 6 页)。三项研究共同显示，这种 “S 型”结构就是 Aβ-42 纤维的结构。

“新的研究结果证实了此前Ishii 的结论，同时也揭示了纤维两端上的相邻肽之间的分子级别的接触情况”，美国国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所(National institute of diabetes and digestive and kidney diseases , NIDDK)的淀粉样纤维专家 Robert Tycko 说。

掌握了新的结构后，“我们还有大量的后续工作要做”Griffin 说，包括研究造成阿茨海默病早期发病的变异Aβ-肽所形成的纤维，以及找到能够与 Aβ－42 结合的药剂。“这就够我们再忙活十年、二十年的了”他说。