Matando células tumorales con mano de hierro

Las células madre tumorales son malas. Permiten la metástasis del cáncer –su difusión– y ayudan a revivir cánceres después de que un tumor maligno quede latente. Uno de los pocos agentes que pueden atacar de manera efectiva a estas células madre es una pequeña molécula llamada salinomicina. Pero los científicos no entendían cómo actuaba este compuesto para matar a las células.

Ahora, unos investigadores han descubierto el mecanismo de la salinomicina (Nat. Chem. 2017, DOI: 10.1038/nchem.2778). El descubrimiento revela el punto débil clave de las células madre tumorales que podría conducir al diseño de otros fármacos para ayudar a luchar contra ellas. 

Para descubrir el mecanismo, Raphaël Rodriguez del Instituto Curie y del Centro Nacional de Investigación Científica Francés, Maryam Mehrpour del Instituto Necker Enfants Malades e INSERM y sus colaboradores probaron primero a crear una versión más potente de la salinomicina modificándola con grupos de diferente polaridad y carga. La versión más potente es la ironomicina, en cuya estructura uno de los grupos hidroxilo de la salinomicina fue reemplazado por una cadena corta de alquil-amina. La ironomicina es un orden de magnitud más potente que la salinomicina y mata las células madre de cáncer de mama tanto en cultivo como en ratones.

Después, usaron reacciones de química “click” in vivo sobre el grupo alquino de la ironomicina para unir el compuesto a una sonda fluorescente, lo que permite monitorizar la molécula mientras viaja hacia las células madre tumorales. Los investigadores esperaban que se distribuyeran de manera uniforme a través de las células pero se sorprendieron cuando se localizaban preferentemente en los lisosomas, compartimentos celulares con enzimas que descomponen ciertas moléculas.

Esto les condujo hacia el mecanismo: la salinomicina –y la ironomicina– atrapan el hierro celular y lo secuestran en los lisosomas. La alta concentración de hierro lisosomal desencadena entonces un proceso llamado ferroptosis en el cual el hierro cataliza la llamada reacción de Fenton, produciendo especies reactivas de oxígeno que rompen las membranas de los lisosomas, oxidando los lípidos de las células, y causando la muerte celular. El mecanismo no es específico para las células madre cancerosas, dice Rodriguez, pero esas células son más susceptibles a la actividad de la salinomicina o ironomicina porque son más dependientes del hierro y podrían ser menos eficientes en la búsqueda de radicales libres que las células convencionales.

El estudio “es el primero en caracterizar el mecanismo de acción de la salinomicina a un nivel molecular, que es en sí mismo el mayor paso alcanzado y una hazaña impresionante, mostrando la complejidad estructural de este compuesto”, dice Piyush Gupta del Instituto de Whitehead y el MIT, quien descubrió la actividad de la salinomicina en contra de las células madre tumorales. “Es también la primera muestra convincente de que el hierro juega un papel inusualmente importante en la regulación de las propiedades malignas de las células madre tumorales. Ambas contribuciones son importantes y marcarán el desarrollo de nuevas terapias destinadas a las células cancerosas más malignas.”

Brent R. Stockwell de la Universidad de Columbia, quien descubrió la ferroptosis, dice que “los mecanismos selectivos para matar células madre tumorales han sido un objetivo lejano en el descubrimiento de medicamentos contra el cáncer, pero pocos mecanismos habían sido identificados.”  “Este artículo sugiere que la captura de hierro en los lisosomas podría ser uno de esos mecanismos efectivos para determinar como objetivo las células madre tumorales.”

Un posible inconveniente de los compuestos que tienen como diana las células madre tumorales es que otras células en el tumor podrían sobrevivir, añade. “Así que necesitaríamos probablemente una combinación de este tipo de fármacos y fármacos contra las células tumorales que no sean células madre. Y quizás sean sustancias tóxicas para las células madre normales, por lo que necesitarían ser evaluados” en el marco de la investigación en el desarrollo de agentes cuya diana son las células madre.

Traducción al español producida por Marta Isabel Gutiérrez-Jiménez de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.