Pase VIP para las trifluorometilaciones

Los químicos médicos adoran añadir grupos trifluorometilo a sus ‘candidatos’ a fármacos. Estos sustituyentes, del tamaño de un inofensivo metilo, son resistentes al metabolismo gracias a los enlaces C–F, lo que facilita que los compuestos puedan circular durante más tiempo en el organismo.

Un equipo de químicos liderado por F. Dean Toste, de la Universidad de California en Berkeley (California, EE.UU.), ha publicado un nuevo método para añadir sustituyentes trifluorometilo a moléculas. El equipo, en colaboración con investigadores del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (California, EE.UU.) encabezados por James P. O’Neil, adaptó la reacción para hacer moléculas con un isótopo ¹⁸F en el grupo trifluorometilo. Este nuevo método será de utilidad para sintetizar compuestos marcados isotópicamente para su uso en tomografía de emisión de positrones (PET).

La reacción usa tris(pentafluorofenil)borano como catalizador, además de cantidades estequiométricas de un complejo de oro, para generar el producto trifluorometilado (Science 2017, DOI: 10.1126/science.aan1411). El complejo de oro sobrevive a un amplio rango de condiciones que no llegan a romper el enlace Au–C, como la reducción con hidruro de aluminio, la ciclopropanación Simmons-Smith, la dihidroxilación catalizada con osmio, la rotura de dioles mediada por peryodato, y reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio. El complejo resiste incluso en condiciones de reacción tan extremas como la nitración aromática, empleada para sintetizar el fármaco leflumonida (Arava) para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Los químicos de Berkeley descubrieron por casualidad la trifluorometilación cuando intentaban una reacción diferente. Tras observar la formación del producto trifluorometilado, decidieron estudiar el mecanismo de esta transformación inesperada. Llegaron a la conclusión de que el grupo trifluorometilo pierde y vuelve a ganar un fluoruro durante la reacción, lo que se ha denominado como un mecanismo de recuperación de fluoruro.

“La recuperación de fluoruro dejó claro que estábamos ante algo novedoso en el área de la radioquímica,” según Mark D. Levin, el primer autor del artículo de investigación. Gracias a la colaboración con el equipo de O’Neil, determinaron que podían emplear fluoruro de potasio marcado isotópicamente y un criptando para intercambiar el isótopo ¹⁸F a los productos trifluorometilados. De momento, la reacción de marcaje isotópico está limitada a la trifluorometilación de carbonos sp³, pero los autores esperan ser capaces de marcar también trifluorometilos de compuestos aromáticos.

“Ninguno de nosotros tenía la tomografía PET en mente cuando empezamos el proyecto,” dice Levin. “Pero ahora, al habernos detenido a investigar un resultado imprevisto, tenemos una plataforma desde la que empezar a desarrollar nuevos trazadores, por no hablar de un nuevo mecanismo para ayudarnos a pensar en problemas sintéticos que puedan presentarse.”

“El artículo combina de una manera elegante una nueva reactividad con una aplicación útil”, opina Tobias Ritter, un experto en química organofluorada del Instituto Max Planck de Conversión de Energía Química (Mühlheim an der Ruhr, Alemania). “Si te paras a pensarlo, es un gran ejemplo de cómo un descubrimiento fortuito puede abrir nuevas posibilidades a reacciones químicas valiosas.”

Traducción al español producida por Greco González Miera de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.