Químicos prueban por primera vez síntesis planificadas por ordenador

La planificación de rutas sintéticas eficientes puede parecer un arte oscuro o una labor hercúlea de análisis bibliográfico. Unos investigadores en química han probado por vez primera la capacidad de un programa informático para completar síntesis sin ayuda humana, siguiendo las rutas propuestas en el laboratorio (Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002).

La idea de planificación de síntesis química por ordenador no es nueva. Elias J. Corey de la Universidad de Havard desarrolló la primera versión de un programa llamado “Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis” en los 70, aunque nunca alcanzó su propósito. Chematica es uno de los diversos contendientes que han surgido en los últimos años. Bartosz Grzybowski, del Ulsan National Institute of Science & Technology y de la Academia de Ciencias Polaca trabajó durante 15 años en el programa, antes de venderlo a MilliporeSigma en mayo de 2017. Otro contendiente, ChemPlanner de John Wiley & Sons, se integrará en SciFinderⁿ, un producto de CAS, una división de la American Chemical Society.

Grzybowski y sus compañeros han programado Chematica para que cumplacerca de 50000 reglas de síntesis. Basadas en las reacciones publicadas en la bibliografía y los conocimientos de los químicos orgánicos del equipo, cada regla indica al programa qué transformaciones son posibles para una molécula dada. El algoritmo de Chematica navega esta red de opciones para generar rutas sintéticas que conduzcan a objetivos identificados, buscando caminos nuevos, eficientes y selectivos.

Para demostrar la utilidad de Chematica a la hora de planificar síntesis, Grzybowski y sus colaboradores introdujeron ocho objetivos en el programa. MilliporeSigma había elegido seis de los objetivos, todos ellos moléculas comercialmente viables con potencial farmacéutico. Uno de los seis tenía una nueva ruta sintética que no había sido publicada antes. El grupo de Grzybowski ha escogido el séptimo, una molécula con varias síntesis patentadas, y el coautor del nuevo paper Milan Mrksich de la Universidad de Northwestern había elegido el octavo, un producto natural sin una síntesis publicada.

Chematica necesitó entre 15 y 20 minutos para planificar cada ruta sintética. Sugirió condiciones de reacción, que los químicos ajustaron para optimizar la síntesis. Los químicos de MilliporeSigma llevaron a cabo cuatro de las síntesis. Estudiantes de doctorado y postdoctorales de los laboratorios de Grzybowski y Mrksich realizaron los otros cuatro, dentro de una subvención del Departamento de Defensa de los EE.UU. a través de la Defense Advanced Research Projects Agency para ver si los químicos no expertos podían usar programas como Chematica para sintetizar productos químicos.

Los químicos siguieron de manera exitosa la ruta planificada por el programa para los ocho objetivos. Para la mayoría de los objetivos, la ruta proporcionada por Chematica mejoró el rendimiento o redujo el número de pasos, tiempo total o costes en comparación con rutas publicadas. Para dos de los objetivos, los químicos realizaron la primera síntesis publicada de la molécula.

“Estos alentadores resultados deberían servir como chispa para otro avance en síntesis orgánica”, según K. C. Nicolaou, un químico sintético de la Universidad Rice, añadiendo que Chematica podría incrementar la velocidad y productividad en los laboratorios químicos, especialmente si se combina con máquinas de síntesis automáticas.

Pero otros químicos cuestionan cuán beneficioso podría ser Chematica para los investigadores. Varias de las rutas identificadas en el nuevo artículo sólo representaron modestas mejoras en rendimiento, o ninguna en absoluto. El grupo informa que la ruta de Chematica para un inhibidor de la quinasa ATR tuvo un rendimiento del 22%, mientras que el artículo original reportó un rendimiento del 24%. El programa fue capaz de reducir la síntesis de siete pasos a cuatro y ahorró casi 20 horas en comparación con la ruta publicada.

John Maxwell, vicepresidente de química en Tango Therapeutics, dijo que las comparaciones del artículo no prueban que Chematica planifique mejores rutas que los químicos. Los químicos cuyas rutas actúan como punto de referencia, señala, no estaban necesariamente optimizando su síntesis para mejorar rendimiento o longitud.

Algunos químicos se preguntan cómo gestionarán la propiedad intelectual Chematica y MilliporeSigma. Richmond Sarpong, químico sintético de la Universidad de California, Berkeley, comenta que los investigadores podrían dudar en usar Chematica a menos que MilliporeSigma sea clara sobre el acceso que la compañía tendrá a las moléculas que los usuarios introduzcan o quién poseerá la propiedad intelectual de las rutas que Chematica genere. Sarah Trice, directora de desarrollo comercial de tecnologías químico-informatícas en MilliporeSigma, dice que las búsquedas de molécula sólo pueden ser vistas por el usuario que las realiza y que MilliporeSigma no controlará la propiedad intelectual de las rutas sintéticas propuestas por Chematica.

Si bien Chematica puede ayudar a los químicos a ahorrar tiempo y dinero en la síntesis de objetivos, Grzybowski comenta que no reemplazará el ingenio humano. “Esto no nos libra de tener que seguir descubriendo nuevas reacciones,” apunta.

MilliporeSigma no ha anunciado cuándo o cómo estará públicamente disponible Chematica, pero la compañía ha estado reclutando a químicos sintéticos líderes en su campo para probar el programa.

CORRECCIONES: Este artículo fue actualizado el 7 de marzo de 2018 para añadir los lazos de Bartosz Grzybowski con la Academia de Ciencias Polacas, indicar que CAS incluirá un competidor a Chematica en SciFindern, clarificar cómo las 50.000 reglas de Chematica fueron desarrolladas, y corregir el número de objetivos probado que habían publicado previamente rutas sintéticas. Este artículo fue actualizado el 2 de marzo de 2018 para corregir el comentario de K. C. Nicolaou sobre cómo Chematica podría mejorar la productividad en laboratorios.

Traducción al español producida por Adrián Muñoz Mateo de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.