Una reacción organometálica en flujo a escala industrial

Los químicos de Merck han optimizado una reacción organometálica en flujo en escalas de más de 100 kilos, mejorando los puntos débiles de su proceso de producción (Org. Process Res. Dev. 2018, DOI: 10.1021/acs.oprd.7b00385). Lo aprendido en este trabajo podría ayudar a otros autores a escalar sus propias reacciones, según los autores.

La reacción incluye la adición de un anión organolitiado a una fuente de carbonos quirales con nitrógeno. Esta química genera un centro quiral crucial del verubecestat, un compuesto que Merck ha probado en ensayos clínicos de fase III para tratar el Alzheimer. En trabajos anteriores, David A. Thaisrivongs, John R. Naber y sus colegas decidieron hacer la reacción en flujo para aumentar su rendimiento. Mantener el proceso fluyendo evitaba que el producto consumiera reactivo de partida sin reaccionar.

Ya habían perfeccionado el proceso en flujo para una escala de 1 kilo, pero al ir a la planta piloto y aumentar la escala hasta cientos de kilos aparecieron nuevos problemas imprevistos. Una reacción en flujo funciona mejor con disoluciones homogéneas. Con tiempos de reacción más largos y escalas más grandes, sin embargo, empiezan a asomar agregados y las suspensiones indeseados. Los investigadores diseñaron soluciones para cada problema. Para eliminar los depósitos insolubles al generar el anión organolitiado, los químicos lo generaron aparte, en serie, y luego lo introdujeron en el flujo.

Para evitar que el reactivo de partida se acumulara en las paredes del reactor, cambiaron el orden de adición de los productos, añadiendo el disolvente en primer lugar. Cuando todo parecía estar solucionado, el anión organolitiado, que siempre había sido soluble, empezó a volverse pegajoso. Al añadir N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) los químicos consiguieron solubilizarlo.

“Acabamos descubriendo que, cuando al diseñar un proceso en flujo, es importante que sea robusto, no sólo durante unos minutos en el laboratorio, sino durante muchas horas, y a una escala comercial,” dice Thaisrivongs. Con alguna medida más para controlar de manera precisa la temperatura de reacción, el equipo de Merck consiguió que el proceso funcionara durante más de tres horas en la planta, produciendo 100 kg de producto. El uso de esta reacción optimizada en el futuro no está claro. El mes pasado, el verubecestat se retiró de los ensayos clínicos de fase III por segunda vez.

Pero los avances para la química de flujo permanecen. “Manipular sólidos en flujo es todavía una limitación al hacer la conversión a partir de los procesos en lotes,” dice Martin D. Johnson, que trabaja en química de flujo para Eli Lilly & Co. Afirma que el trabajo es “un avance considerable en el campo de la química en flujo.”

“El flujo tiene muchísimos retos –a menudo muy específicos– cuando llega el escalado,” y este grupo ha dado con muchas soluciones, afirma Aaron Beeler, químico de la Universidad de Boston y cofundador de la firma tecnológica de flujo continuo Snapdragon Chemistry.

Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.