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Nucleic Acids

DNA纳米结构充当脂质翻转酶

合成的结构体有朝一日或可替代疾病中受损的结构体

by Celia Henry Arnaud
July 2, 2018 | APPEARED IN VOLUME 96, ISSUE 28

 

图片作者:Christopher Maffeo / UIUC
DNA纳米结构(紫色)在膜的内部和外部小叶之间移动脂质。胆固醇分子(黄色)将纳米结构锚定在膜中。
 

研究报道, DNA 纳米结构将脂质从脂质双层的一侧翻转到另一侧的速度是被称为翻转酶(scramblase)的天然酶的 1000 倍以上(Nat. Commun. 2018,DOI: 10.1038/s41467-018-04821-5)。

生物膜内部和外部小叶的脂质组成的不对称性对于细胞的正常功能是至关重要的。为了保持这种不对称性,有三类酶控制脂质在膜的内部和外部小叶之间的运动。其中一类被称为翻转酶,在层之间随机移动脂质以平衡膜组成,可通过细胞凋亡引发细胞死亡。机能失常的翻转酶与一些疾病相关,比如血小板凝血活性异常(又称Scott综合征),病人血液不能正常凝固。

图片作者:Aleksei Aksimentiev / UIUC
该模拟显示合成的翻转酶将脂质从膜的一层翻转到另一层。

剑桥大学的Ulrich F. Keyser、伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校的Aleksei Aksimentiev 、以及同事们报道的DNA纳米结构像合成的翻转酶一样起作用。但这并不是研究人员最初想要的。

“我们原本感兴趣的是构建DNA通道作为人工离子通道,”Aksimentiev说。他们对Keyser小组之前制备的作为离子通道的DNA纳米结构进行了计算机模拟运行。那些纳米结构具有八条DNA链,其中有两条链的一端含有胆固醇,从而可以将结构锚定在膜中。

按照假设,离子通道应该与脂质膜紧密接触,因此不让任何物质穿过屏障。但是在他们的DNA通道的计算机模拟中,Aksimentiev的团队注意到膜中的脂质发生倾斜,从而在连接两个膜层的DNA纳米结构周围形成环形孔。该孔使沿纳米结构外部的脂质得以在膜的两侧之间来回翻转。

用实验证实这种翻转酶的行动花费了两年的时间。但研究人员从未怀疑他们最终会成功。 “一旦你看到环形孔形成,系统的物理机制决定它必须翻转脂质,”Aksimentiev说,因为孔隙在两个细胞外层小叶之间建立了直接联系。

一旦你看到环形孔形成,系统的物理机制决定它必须翻转脂质

为了展示翻转的过程,Keyser的小组将DNA纳米结构插入由未标记和荧光标记的脂质混合物制成的合成囊泡中。他们促使外部小叶中的荧光发生漂白。

“如果没有翻转发生,内部小叶的脂质就不会被漂白,”Keyser小组的研究生Alexander Ohmann解释道。“如果我们用纳米结构促使翻转发生,它们也会被漂白。”

研究人员看到,翻转过程同时发生在仅由一种类型的脂质制成的合成囊泡和具有复杂膜组成的人类癌细胞中。荧光显微镜测量显示,纳米结构翻转的速度为每秒10,000,000个脂质,比天然翻转酶高出三个数量级。

“与其他酶的比较是正确的做法,”慕尼黑工业大学 DNA纳米技术专家Friedrich Simmel说。 “酶是降低化学过程活化障碍的催化剂。但这里报道的是一种非常特殊的酶:这里的能量障碍是膜结构,它防止脂质从一侧快速翻转到另一侧。通过连接两个膜小叶,DNA结构简单地移除了这个屏障。”因此,虽然他认为该研究工作是一项“非凡的成就”,但他怀疑它是否可以推广到其他类型的酶。

目前这些DNA纳米结构是不可控的,但KeyserAksimentiev团队的下一步目标是开发新的DNA纳米结构,可以通过光或化学刺激来控制。更长远的目标是将其转化为Scott综合症治疗药物的可能性。 “人们可以通过DNA制造的人造版本替代体内现有的翻转酶,而不是用药物修复它们,”Keyser说。“这是一个非常长远的目标,但我们的研究表明它有可能实现。”

 

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