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Biochemistry

Bactérias nos nossos intestinos destroem dezenas fármacos populares

Estudo sugere que os fabricantes de fármacos devem considerar o metabolismo bacteriano ao projetar e testar novos fármacos

by Megha Satyanarayana
June 3, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 23

 

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Uma desacetilase bacteriana pode clivar o grupo acetilo do fármaco diltiazem.
Bacterial deacetylase = Desacetilase bacteriana


Acesse todo o conteúdo em português da C&EN em cenm.ag/portuguese.

Em um estudo que um pesquisador de microbiomas chama de “um dos artigos mais importantes que surgiram em todo o campo do microbioma”, uma equipe de cientistas catalogou como espécies dominantes de micróbios que vivem em nosso intestino metabolizam cerca de dois terços dos fármacos comuns que tratam uma ampla variedade de doenças humanas. As descobertas sugerem que o quão bem um fármaco oral funciona pode não ser apenas uma função de quão bem nosso corpo o absorve, mas o que nossos micróbios intestinais fazem com ele (Nature 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3).

As bactérias se dedicam mais aos fármacos do que a maioria das pessoas pensa, diz Nichole Klatt, cientista da Universidade de Miami, que estuda como os micróbios do intestino metabolizam os fármacos contra o HIV e quem não estava envolvido na pesquisa. Ela diz que essas descobertas, juntamente com estudos menores anteriores sobre fármacos isolados, significam o quão crítico é tornar-se para as farmacêuticas considerarem o microbioma ao projetar e testar novos fármacos. “Acho que vai demorar um pouco para que isso seja realmente incorporado e seja parte da consideração das pessoas. Mas eu acho que é aí que o campo vai se mover”, diz.

Para estudar como os micróbios intestinais metabolizam diferentes fármacos, a equipe de pesquisa, liderada por Andrew Goodman, da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale, testou 271 pequenas moléculas contra 76 estirpes bacterianas que representam os grupos mais dominantes de bactérias no intestino humano, incluindo Clostridia e Bacteroides. Testaram fármacos como o imatinibe, um fármaco contra o câncer vendido como o Gleevec; fluoxetina, vendida como Prozac; levonorgestrel, vendido como o plano B de controle de natalidade de emergência; e diltiazem, um fármaco anti-hipertensivo vendido como Cartizem.

Dois terços dos fármacos foram metabolizados pelas bactérias em testes de cultura de laboratório, alguns por uma mão cheia de espécies, outros por muitas. Através da espectrometria de massa, a equipe pôde classificar os metabólitos que as bactérias cuspiram depois de tomarem os fármacos. Eles poderiam combinar diferentes espécies de bactérias com metabólitos específicos, dando aos pesquisadores munição para perseguir as enzimas que as bactérias estavam usando para metabolizar os fármacos.

Por exemplo, as espécies de Bacteroides gostavam de cortar grupos éster e amida. A equipe descobriu que, em geral, as espécies bacterianas testaram preferencialmente fármacos metabolizados com lactonas, grupos nitro, grupos azo e grupos ureia.

Identificar os metabólitos produzidos pelas bactérias é importante, diz Maria Zimmermann-Kogadeeva, uma bióloga computacional que conduziu grande parte do trabalho, porque ressalta a diferença entre como nossos fígados e bactérias intestinais metabolizam fármacos. O fígado metaboliza fármacos para eliminação do corpo e tende a não produzir subprodutos tóxicos. Mas as bactérias usam essas pequenas moléculas como alimento–elas pegam o que precisam e o que deixam para trás pode ser tóxico, afetando a segurança de uma droga, se não sua eficácia.

Os cientistas também testaram alguns fármacos em ratos para determinar como as bactérias no intestino tratavam as moléculas. A equipe poderia controlar quais as espécies de bactérias que estavam no intestino do rato, trabalhando com animais nascidos sem bactérias intestinais e inoculando-os com diferentes espécies. Em um caso, descobriram que uma enzima desacetilante bacteriana era responsável pelo metabolismo do diltiazem. Enquanto isso, uma hidrolase bacteriana parecia metabolizar muitos fármacos diferentes.

Os pesquisadores também estudaram amostras fecais humanas para determinar se um metabolismo semelhante ocorria nas pessoas. Descobriram, por exemplo, uma associação entre o número de espécies bacterianas portadoras de genes para uma desacetilase e a quantidade de moléculas de fármaco contendo acetil que haviam sido metabolizadas.

A equipe de pesquisa prevê um futuro em que os médicos examinam o microbioma de um paciente antes de receber tratamento para determinar quais fármacos podem funcionar melhor ou, se não houver nenhum, se um transplante fecal de uma espécie bacteriana específica pode ajudar.

Mas esse futuro ainda está longe, diz Jeremy Nicholson, da Universidade Murdoch, um especialista em metabolismo humano. O corpo humano é complexo. As bactérias intestinais existem em comunidades que mudam com o tempo. A dieta humana influencia o que está em nossas entranhas, diz, e tudo isso possivelmente influencia como as drogas são metabolizadas.

Nicholson chama o novo estudo de “muito atrasado”, mas preliminar.

Goodman concorda. “Eu diria que este é o início da pesquisa”, diz. Acredita que testes ao microbioma durante o desenvolvimento de fármacos podem poupar muitas frustrações a longo prazo. “O que esperamos é que essas informações sejam úteis na identificação de compostos no estágio pré-clínico com maior probabilidade de funcionar bem.”.

Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.

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