Algunas moléculas anticancerosas no atacan donde se espera

Alrededor del 97% de las pequeñas moléculas que comienzan los ensayos clínicos para tratar el cáncer terminan sin ser aprobadas. Los científicos quieren comprender mejor los factores que llevan a tantos errores. Jason Sheltzer, un biólogo que estudia el cáncer en el Laboratorio Cold Spring Harbor (Nueva York, EEUU), y sus colaboradores, pueden haber encontrado uno de estos errores. Experimentando con cultivos celulares, han determinado que 10 moléculas en fase clínica o preclínica no mataban las células cancerígenas a través de las dianas a las que se suponía debían atacar, sugiriendo que estos objetivos estaban mal caracterizados. (Sci. Transl. Med. 2019, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412).

Los investigadores usan habitualmente un método denominado interferencia ARN (RNAi por sus siglas en inglés) que identifica los objetivos de las moléculas anticancerígenas. En este método, los científicos aplican ARN sintético a las células cancerígenas en cultivo para tratar de engañarlas y hacer que no expresen un cierto gen. Si el gen codifica para la proteína diana de una molécula anticáncer dada, esa molécula no será activa contra las células tratadas con RNAi, y las células sobrevivirán.

Pero la técnica RNAi no es totalmente específica, dice Sheltzer; a menudo se bloquean más genes de los estrictamente necesarios para los científicos. Como resultado, dice, los investigadores no pueden estar seguros de qué proteína era la diana de una molécula. “El efecto de esta desviación puede haber sido más importante de lo que los investigadores pensaban hasta ese momento, dando lugar a un montón de falsos positivos”, comenta Sheltzer.

Para tratar de tener menos dudas, él y su equipo decidieron utilizar la técnica de edición genómica CRISPR para validar determinadas dianas, ya que CRISPR es más exacto que RNAi. El método corta el ADN en puntos específicos, lo que “apaga” las tareas del gen en el punto de corte. El equipo cortó los genes para las proteínas diana de 10 moléculas anti cáncer—7 de las cuales están actualmente, o han estado, en fase de ensayo clínico, y las otras 3 están en desarrollo preclínico. Hicieron estos cortes en diferentes líneas celulares cancerosas y después probaron las moléculas en las células.

Las moléculas todavía mataban las células cancerosas, incluso después de que la expresión de la proteína diana hubiera sido eliminada. “Si tienes una molécula que es específica para una proteína particular y entonces te deshaces de esa proteína, en teoría la molécula no debiera tener efecto sobre las células cancerosas”, dice Sheltzer. Estos resultados, añade, sugieren que las moléculas matan las células cancerosas a través de mecanismos desconocidos y fuera de lo esperado.

Para una de esas moléculas, OTS964, el grupo detalló una posible diana correcta: la proteína CDK11. Cuando mutaron el gen CDK11 en varias líneas de células cancerosas y trataron las células con cantidades letales de las moléculas, las células sobrevivieron.

Sheltzer enfatizó el hecho de que sus descubrimientos se localizaban sólo en líneas de células, no en personas, y que podrían no ser relevantes para tumores poco frecuentes, ya que su equipo comprobó sólo 32 líneas de células cancerosas.

Pero los hechos experimentales sugieren que, sabiendo cómo una molécula mata células cancerosas, es primordial crear una molécula anticáncer que funcione bien. Si la molécula funciona a través de mecanismos fuera de lo esperado, hay una alta probabilidad de que los mecanismos conocidos no sean relevantes, o de que se comporten de forma diferente cuando pasamos de líneas celulares a pacientes. Y esto puede llevar a errores en la fase clínica.

Para los investigadores que desarrollan pequeñas moléculas anticancerosas y que no se sujetan a los estándares de este artículo “este trabajo debería ser una llamada de atención”, dice el químico medicinal de Tango Therapeutics John Maxwell.

Los químicos medicinales están preocupados de que esté ocurriendo algo más en las células cancerosas que complique nuestro conocimiento de cómo funciona una molécula, comenta Donna M. Huryn, químico medicinal en la Escuela de Farmacia de la Universidad de Pittsburgh (EEUU). “Este artículo te recuerda que este es precisamente el caso. Todavía necesitamos estar alerta”.

Es importante validar una diana a través de múltiples aproximaciones, dice Matthew Hall, un científico traslacional que trabaja en el Centro Nacional para las Ciencias Traslacionales Avanzadas (NCATS, por sus siglas en inglés; Bethesda, Maryland, EEUU)

Y añade que este estudio es “una historia de colaboración con una moraleja realmente bella.