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Biologics

寻找血液中的新冠疗法

科学家正在测试恢复期血浆、超免疫疗法和单克隆抗体以治疗COVID-19

by Ryan Cross
April 13, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 14

 

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Credit: Regeneron
再生元制药的临床前制造实验室。在这里,用于临床前和毒理学研究的选定抗体将在不锈钢生物反应器中被制造。

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COVID-19康复患者的血液可能是目前世界上最抢手的物质。它含有大量免疫细胞产生的抗体,这些细胞成功攻击了入侵的SARS-CoV-2病毒。虽然诸多努力都聚焦于重新利用现有药物来对抗这种新病毒(如瑞德西韦或氯喹),但许多科学家认为,从康复患者的血液中获取抗体,可能才是通往针对新冠感染的新型疗法的最快途径。

这些基于抗体的疗法可以采取多种形式。最简单也是唯一在COVID-19患者身上进行过测试的是恢复期血浆,即从该疾病中康复的人捐献的血液中富含抗体的部分。另一方面,各家公司正在仔细分析来自已经康复的人类或免疫动物的血浆,以选择最好的抗体,用于制造传统的单克隆抗体疗法。这些方法,以及介于两者之间的其他方法,正以流行病的速度迅速走向临床。

基于抗体的治疗中可最快到达COVID-19患者的是恢复期血浆,由刚从感染中恢复的人身上采集的血液中透明、黄色、富含蛋白质的部分。潜在的献血者必须等待至少14天,直到他们的COVID-19症状消失,他们也必须在献血前对病毒检测呈阴性,对SARS-CoV-2抗体检测呈阳性。

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“这个想法可以追溯到1918年的西班牙流感,”格莱斯顿病毒学和免疫学研究所的病毒学家Warner Greene说道。它在许多传染病的治疗中都取得了不同程度的成功,包括严重急性呼吸道综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)和埃博拉病毒病。Greene说:“这不是治愈方法。它只是为你赢得了足够的时间来制造你自己的抗体。”对于老年人来说,这可能尤其重要,因为老年人的免疫系统不易产生那样活跃的免疫反应。

抗体军械库

各家公司都在争先恐后地寻找针对COVID-19的抗体疗法。以下是其中一些项目。

开发方;技术;临床试验开始日期

美国红十字会和梅奥诊所; 恢复期血浆; 2020年4月

再生元制药; 单克隆抗体; 2020年6月

AbCellera Biologics和礼来公司;单克隆抗体;2020年7月

Vir Biotechnology;单克隆抗体;2020年7月至9月

SAB Biotherapeutics;超免疫疗法;2020年夏

EmergentBioSolutions; 超免疫疗法; 2020年9月

GigaGen; 生物制造多克隆抗体; 2021年

CSL Behring和武田制药; 超免疫疗法; 2020年夏

Grifols; 超免疫疗法; 未知

范德堡疫苗中心; 单克隆抗体; 未知

资料来源:公司,访谈.

3月27日,中国深圳市第三人民医院的研究人员发表了一份小型观察性研究,结果表明5名接受恢复期血浆治疗的COVID-19患者病情有所好转(JAMA, J. Am. Med. Assoc. 2020, DOI: 10.1001/jama.2020.4783)。 第二天,休斯敦和纽约市的医院开始向COVID-19患者提供恢复期血浆。

几天后,即4月3日,美国食品药品监督管理局宣布了一项新的全国性协调措施,以简化对恢复期血浆的获取。 梅奥诊所是捐献者和征集恢复期血浆的医生的联系点,美国红十字会则收集和分发血浆。 美国许多医院和大学正计划进行临床试验,以评估该技术的有效性。

“在接下来的几周中,一些重症患者接受恢复期血浆治疗的轶事数据可能会提供疗效方面的线索,” Jeffrey Henderson说道,他是圣路易斯华盛顿大学的传染病生物化学家。 “还有一种可能是,在许多这类患者中,这种疾病已发展到晚期,以至于血浆对他们没有太大帮助。 关于COVID-19还有许多未知之处。 我们现在正在以一种迅速但颇为零碎的方式获取知识。”

其他团队正在收集恢复期血浆,将其作为一种精制产品的基本成分。在这种被称为超免疫球蛋白的产品中,多例捐献血浆中的抗体部分被分离出来,然后集中做成一剂浓缩疗法。“它比恢复期血浆更有效,”武田制药血浆衍生疗法业务部门研发主管Christopher Morabito表示。

武田制药和CSL Behring这两家控制着血浆疗法一半市场的公司,还有四家较小的公司于4月初结成联盟,开始收集恢复期血浆以制作一种单一的、无品牌的超免疫疗法。在美国生物医学高级研究与发展局的支持下, Emergent BioSolutions、Grifols和SAB Biotherapeutics也都在开发自己的COVID-19超免疫疗法。

CSL、Emergent、Grifols和武田制药都在销售经批准的超免疫疗法,用于治疗免疫缺陷疾病或特定病原体感染,如炭疽和狂犬病。它们都寄希望于自己在研的COVID-19疗法能得到加速临床试验和监管审查。Morabito说,武田制药计划跳过在人类中的安全性研究和小型疗效评估研究,并在今年夏天直接进入三期临床实验。与此同时,Emergent的抗体治疗业务部门负责人Laura Saward表示,Emergent的目标是在9月份开始进行二期临床试验,如果公司能在今年夏天开始生产。她补充说:“整个时间表都取决于能否获得足够的血浆来源。”

虽然恢复期血浆可以比超免疫疗法更快地帮助COVID-19患者,但血浆中针对SARS-CoV-2的抗体浓度以及血浆的效力将因供体的不同而不同。Saward说,汇集了许多捐赠者的抗体的超免疫疗法,将具有更一致的抗体水平。如此一来,它有望发挥更可预测的作用。

各家公司表示,现在要知道一次血浆捐赠能治疗多少病人还为时过早,但充其量也不会超过几例。Emergent希望在接种了全部或部分SARS-CoV-2的马体内产生超免疫球蛋白,以避免潜在的血浆收集延迟。SAB将这一概念又向前推进了一步,完全依靠其在南达科他州苏福尔斯的一群基因工程牛,作为COVID-19实验性超免疫疗法的来源,预计该疗法将在今年夏天进行临床试验。

其他公司则希望避免任何来自捐赠者的供应限制——无论是人类、马还是牛。GigaGen公司的首席执行官David Johnson称超免疫的方法为“老派”。超免疫疗法是一种多克隆抗体疗法,其中针对病毒的多种抗体是由许多不同的B细胞产生的。GigaGen专门从事可在生物反应器中大规模生产的多克隆抗体疗法。这家初创公司将收集从COVID-19中康复的大约50至100人的血液,找到产生SARS-CoV-2抗体的B细胞,然后将这些B细胞的基因复制到转基因细胞系中,由这些细胞系在生物反应器中大量制造出针对病毒的抗体。

GigaGen的多克隆抗体方法可与传统的单克隆抗体生产方法相媲美,只不过 GigaGen的产品可能包含数千种不同的抗体,而不是批量生产单一抗体。Johnson说,这就像在一种药物中“重建整个免疫系统”。他希望在7月开始生产,2021年初开始临床试验。然而,这一治疗和生产策略均尚未得到证实,该初创公司的COVID-19项目可能是其在人体中测试的第一个疗法。

然而,恢复期血浆只有在周围有人康复的情况下才有用。 此外,科学家说,我们的免疫系统往往在康复后几周才产生最佳抗体。 在不断发展的大流行病中,等待一个月或更长时间才获取第一批样本似乎太慢了。

因此,科学家们正试图从免疫细胞产生的众多抗体中筛选出最有效的一种,即所谓的中和抗体,这种抗体能与病原体结合,阻止其感染细胞。从理论上,这些抗体的某种组合可以转化为药物。研究人员已经拥有从类似的冠状病毒中识别出中和抗体的经验了——就是那些会导致SARS和MERS的病毒。

事实上,当SARS-Cov-2爆发时,一些公司便首先转向了这些SARS和MERS中和抗体。Vir Biotechnology在1月下旬开始筛查SARS和MERS抗体,到2月中旬,它发现了两种可以中和SARS-Cov-2的抗体。此后,Vir与药明康德和渤健达成合作伙伴关系,为制造这些抗体做准备;与Xencor达成协议,以技术为中心,该技术使抗体在血液中循环的时间更长。今年4月,葛兰素史克向Vir投资2.5亿美元,并同意帮助加速Vir的两种抗体的开发。Vir预计最早将于今年7月开始临床试验。

药物发现、交易促成和临床转化的速度之快,凸显了企业在大流行期间的紧迫感。 尽管从未有过获批的SARS疗法,Vir的速度可以部分归因于它手握几种SARS抗体的事实。

但是一些科学家怀疑这些旧抗体是否可用于治疗COVID-19。

“我还没有看到一种可以对两种病毒有效的药物,” 再生元制药传染病研究负责人Christos Kyratsous说。 设计针对多种冠状病毒的药物是可能的,他说,“但是你覆盖到的范围越广,就越难发现重要的东西。”

这就是为什么大多数团队专注于针对SARS-CoV-2设计的中和抗体。业界和学界的实验室正采取多种方法,以发现单克隆抗体或调制这些抗体的混合物来治疗COVID-19。 再生元以一种独特的方成为单克隆抗体领域的领先者:该公司使用经过基因工程改造的小鼠,其暴露于病毒后会产生人类抗体。2014年埃博拉病毒爆发时,再生元就是采用该方法发现了三种针对埃博拉病毒的单克隆抗体。

在2018年和2019年刚果民主共和国爆发埃博拉疫情期间,这三种抗体被用于一种名为REGN-EB3的实验性疗法。由于有压倒性的证据表明,再生元的疗法比另一组单克隆抗体ZMapp挽救了更多的生命,该试验被提前终止。再生元计划今年将REGN-EB3提交给美国食品药品监督管理局审查。

由于其在埃博拉病毒方面的成功, 1月中旬 SARS-CoV-2的基因组一经公布,再生元便立即开始了针对该病毒的单克隆抗体发现计划。 再生元此前曾在2016年研发出针对MERS冠状病毒的两种抗体。像其他冠状病毒一样,导致MERS的病毒利用其刺突蛋白与人细胞表面结合。 由于针对SARS和MERS病毒刺突蛋白的抗体可以阻止病毒感染细胞,Kyratsous的团队决定寻找能够结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体。

2月初,再生元的科学家们开始用SARS-CoV-2刺突蛋白对基因编辑小鼠进行免疫。他们使用的蛋白是根据该病毒基因组中的遗传指令产生的。在小鼠对刺突蛋白产生了强烈的抗体反应后,研究小组从小鼠体内分离出B细胞,并对它们进行筛选,以找到最有效的抗SARS-CoV-2抗体。Kyratsous说:“我们筛选了3000或4000个抗体,最终得到数百个能阻止冠状病毒进入细胞的抗体。”3月下旬,研究小组开始进一步筛选,以找到与刺突蛋白以非重叠位点相结合的两个最佳抗体。该公司还将分离人体恢复期血浆中的抗体,将其与最佳小鼠抗体进行比较。

虽然这项工作还在进行中,但再生元的其他科学家已着手准备最终用于制造两个最佳抗体的细胞系了。如果该生物技术公司想要在6月准备好第一批抗体以进行临床测试,达成其雄心勃勃的时间计划,如此并行的工作就是必要的。

Kyratsous说,再生元希望在5月底或6月初在小鼠和猴子的COVID-19模型中研究其最佳抗体,也就是说这些动物研究可能会在人体临床试验不久之前或同时开始。再生元对其抗体进行人体测试的迫切程度将反映届时大流行的严重程度,Kyratsous说。“这将涉及风险收益计算。”

COVID-19大流行正在考验各种药物开发手段的速度极限。今年1月或2月启动、并于夏天开始测试的单克隆抗体项目将在速度上创造纪录。但即使以这样的速度,制造并大规模生产单克隆抗体也是费时费力的。

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Credit: Rachel Nargi/Vanderbilt Vaccine Center
范德堡疫苗中心正在从恢复期血浆中开发一种单克隆抗体疗法。

早在这次大流行开始之前,美国国防部就在与学术界和产业界共同制定一项计划,他们的目标是在短短60天内,完成从识别病原体到对新疗法进行人体测试的全过程。

2017年末,美国国防高级研究计划局(DARPA)启动了为期四年的大流行预防平台(P3)计划。它的使命是“在任何传染病爆发升级为大流行之前阻止其蔓延”。

AbCellera Biologics、杜克大学、MedImmune和范德堡大学的四个独立团队被选中研发相关工具和策略,以完成两项任务:首先,快速识别能够中和新病原体的抗体;其次,将抗体编码在DNA或信使RNA (mRNA)内,注射到人体中。在那里,核酸代码会将个人细胞转化为个人药物工厂。美国国防高级研究计划局P3项目经理Amy Jenkins预计,与传统抗体相比,这些核酸疗法的制造速度将快得多。

每年,该项目都通过模拟挑战来测试研究人员的技术进展。2019年1月,这些小组拿到的是从寨卡病毒幸存者身上获取的恢复期血浆。今年1月,Jenkins访问了范德堡疫苗中心的一个P3小组,当时该中心正准备迎接新的挑战。几天后,美国出现了首例冠状病毒感染病例,研究小组决定跳过模拟运行,尝试真刀真枪地开发一种抗体疗法。

范德堡疫苗中心的主任James Crowe和副主任Robert Carnahan连忙联系医疗机构和当地卫生部门,查明北美最早的一些COVID-19病例,并确定正在恢复中的可能捐献血浆的患者。范德堡的研究小组最终得到了四个样本,识别了大约1500个针对SARS-CoV-2的抗体。如今,研究人员正与学术同行合作,以确定哪种抗体最能中和病毒。

另一个P3小组AbCellera于2月25日得到了首个恢复期血浆样本。8天内,这家初创公司便识别出了500种与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的独特抗体。AbCellera现在正与美国国立卫生研究院的伙伴合作对这些抗体进行筛选,以确定哪一种抗体最能中和SARS-CoV-2病毒。美国礼来公司已承诺生产AbCellera找到的最适合临床试验的抗体,临床试验可能于7月底开始。

Jenkins说,在这次大流行期间P3小组将使用传统的抗体疗法制造方法,而不是将它们编码在DNA或mRNA中。“这些技术仍然存在很大风险。”

但即使是传统的单克隆抗体,其作为传染病治疗方法的有效性也还没有得到证实。这些药物的生产成本通常很高,尽管已出现了一些实验性的单克隆抗体,但只有一种——MedImmune公司用于儿童呼吸道合胞病毒感染的帕利珠单抗——证明单克隆抗体可以在人体中预防传染病。.

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