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Process Chemistry

Químicos encargan la optimización de reacciones a un sistema de flujo ‘plug and play’ automatizado

Una máquina reconfigurable encuentra rápidamente las condiciones de reacción óptimas para una variedad de reacciones

by Tien Nguyen
September 20, 2018 | APPEARED IN VOLUME 96, ISSUE 38

 

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Credit: Anne-Catherine Bédard
El nuevo sistema de flujo optimiza reacciones químicas, ahorrando tiempo a los investigadores.

Al optimizar una reacción, los químicos orgánicos, como chefs perfeccionando un plato, realizan una única transformación una y otra vez, ajustando cada vez un aspecto específico, como la temperatura o la relación de los ‘ingredientes’, mientras observan los cambios producidos en el producto final. Para los químicos, cuyos esfuerzos experimentales llevan a sabrosas producciones, este proceso suele ser lento y tedioso. Mientras que optimizar los parámetros de una reacción conocida con unos pocos reactivos podría llevarle a un estudiante de doctorado una semana de trabajo, optimizar una reacción desconocida, dependiendo de la intuición química o la suerte del estudiante, puede llevar meses.

Ahora, un sistema de flujo automatizado propone mejorar el proceso de optimización. El sistema reconfigurable, desarrollado en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) por un equipo interdisciplinario de científicos dirigido por Timothy F. Jamison y Klavs F. Jensen, permite encontrar condiciones de reacción óptimas a un ritmo hasta un orden de magnitud más rápido que empleando la ruta de optimización tradicional, según describen los autores (Science 2018, DOI: 10.1126/science.aat0650). El equipo sugiere que su sistema se puede utilizar en innumerables reacciones químicas y que podría llegar a ayudar a otros químicos en tareas como aumentar la escala de las síntesis, o establecer bibliotecas de compuestos para estudiar su bioactividad. El objetivo era diseñar un sistema que pueda hacerse cargo del trabajo de síntesis de moléculas, y hacer así que los científicos tengan más tiempo para pensar y discutir sobre su ciencia, afirma Jamison.

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Reacciones clásicas como el acoplamiento de Buchwald-Hartwig pueden optimizarse en menos de un día.

El sistema fue capaz de optimizar de media una reacción en menos de un día bajo condiciones de flujo continuo, siendo el análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de las mezclas de reacción en bruto la parte más lenta de todo proceso. Sin embargo, el sistema, del tamaño de una maleta, se puede conectar directamente a una variedad de diferentes instrumentos analíticos, incluyendo técnicas más rápidas, como la espectrometría de masas, la espectroscopía infrarroja y la espectroscopía Raman.

Los últimos avances en síntesis en flujo automatizadas han estado centrándose generalmente en el estudio de reacciones específicas. Sin embargo, los investigadores querían construir un sistema que fuera compatible con muchas reacciones diferentes. Así, el mayor reto fue crear un diseño versátil que pudiera estar de inicio listo para funcionar, dice la coautora principal Anne-Catherine Bédard, una investigadora postdoctoral en aquel entonces en el laboratorio Jamison y que en la actualidad trabaja en la multinacional Dow.

Los autores llegaron a una solución en forma de diseño modular que incluía varias opciones de pequeños reactores rectangulares. Entre éstos, se encontraban reactores que permitían calentar y enfriar, un reactor con diodos emisores de luz para reacciones fotocatalíticas, un reactor de lecho compacto para reacciones con catalizadores soportados en sólidos, un módulo de extracciones líquido-líquido para separar productos secundarios no deseados, y un módulo de derivación para mezclar reactivos. Los usuarios podían bombear hasta seis reactivos desde las disoluciones de alimentación al módulo o módulos deseados, los que se podían enchufar en cualquiera de los cinco compartimentos de carga de una manera tan sencilla como insertar un cartucho de videojuego en una videoconsola clásica.

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Bédard añade que la interfaz del sistema es muy fácil de usar. Según ella, un estudiante graduado que nunca hubiera usado el sistema antes, podría usar el instrumento de forma independiente para optimizar su reacción con menos de una hora de entrenamiento. Una vez que el usuario tiene las entradas de alimentación y los reactores en funcionamiento, se pueden programar límites superiores e inferiores para cada reactivo, presionar un botón que optimiza el rendimiento (basado en los compuestos de partida o trazas en los productos) y/o la selectividad. En este punto, el algoritmo toma el control.

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Las condiciones óptimas encontradas por el sistema automatizado expanden el alcance de una reacción ya existente para poder incluir alquenos tri- y tetrasustituidos, aunque la reacción requiere mayores cantidades de ácido de Lewis y temperaturas elevadas.

El algoritmo, denominado SNOBFIT, optimiza las reacciones químicas de una forma distinta a la estrategia que siguen los investigadores, que diseñan una serie lineal de experimentos utilizando su conocimiento químico. El software, en lugar de optimizar cada variable de una a una, optimiza la reacción como un sistema, procesando un puñado de reacciones con condiciones aleatorias, aprendiendo así de los resultados para diseñar el siguiente conjunto de reacciones, hasta llegar al punto en el que las condiciones óptimas convergen. Bédard dice que inicialmente observar el método de trabajo del sistema era estresante. Éste puede ejecutar reacciones que parecen obviamente horribles para un observador, añade, pero los resultados negativos son información valiosa para el algoritmo. El sistema ejecuta alrededor de 30 reacciones para optimizar cinco variables.

Utilizando su sistema, el equipo identificó las condiciones óptimas de varias reacciones comunes, como por ejemplo reacciones de acoplamiento, formación de olefinas, fotorreducción, y sustitución nucleófila aromática, y exploró el rango de sustratos utilizado para esas reacciones. Los investigadores también demostraron la capacidad del sistema de reproducir resultados, optimizando una reacción en el laboratorio de Jensen y luego llevándolo al laboratorio de Jamison para obtener de forma independiente los mismos resultados.

Los investigadores también llevaron a cabo la optimización de una conocida cicloadición [2 + 2] de cetenas (J. Am. Chem. Soc. 2013, DOI: 10.1021/ja3103007). Las nuevas condiciones permitieron al equipo expandir el alcance de la reacción a alquenos más voluminosos y altamente sustituidos, aunque para ello se requirió el uso de temperaturas elevadas y aproximadamente tres veces más cantidad de ácido de Lewis que en el estudio precedente.

Tim Cernak, de la Universidad de Michigan (Michigan, EE.UU.), quien ya anteriormente desarrolló una técnica miniaturizada de síntesis de alta eficacia para Merck & Co. con el objetivo de explorar condiciones de reacción y afinidad proteica, dice que el trabajo es “toda una hazaña en el desarrollo de hardware y software.” Del sistema por reactores comenta que “toma las operaciones más populares en química orgánica y las reduce a seis módulos robustos de flujo que pueden intercambiarse dentro y fuera, como las aplicaciones en un smartphone. Mezclar y combinar los módulos permite más de 15,000 posibles configuraciones, por lo que parece que podrán acomodarse muchos procesos creativos de trabajo sintético.”

“Democratizar la síntesis es un sueño que está ahora al alcance de la mano de los químicos”, dice Martin D. Burke, de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, en cuyo laboratorio se desarrolló un proceso iterativo para el estudio de reacciones de acoplamiento de pequeñas moléculas en 2015. “Esta plataforma, sencilla y fácil de usar, ampliará el acceso a varias reacciones sintéticas muy versátiles, y aumentará significativamente la inercia investigadora en esta emocionante dirección”.

Traducción al español producida por Marta Isabel Gutiérrez-Jiménez para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

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