Un error genético podría prevenir el Alzheimer

Una infrecuente mutación podría proteger a personas con una forma temprana y hereditaria de Alzheimer del desarrollo de esta enfermedad. La mutación, situada en el gen APOE3, dificulta la forma en la que la proteína se une con azúcares que desempeñan un papel en la enfermedad. Actuar sobre este proceso podría dar lugar a nuevas terapias, aseguran los investigadores (Nat. Med. 2019, DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3).

Los investigadores descubrieron la mutación, aparentemente protectora, mientras estudiaban personas de una numerosa familia en Medellín, Colombia, que portan una mutación en un gen diferente, llamado presenilina 1 (PSEN1). Aproximadamente la mitad de los portadores de la mutación en PSEN1 desarrollan signos tempranos de la enfermedad a mediados de los 40 y demencia al llegar a los 50 años.

Durante su investigación, los científicos se encontraron con una mujer que destacaba: aunque portaba la mutación en PSEN1 y tenía unos 70 años, sólo tenía un leve deterioro cognitivo. Lo que es más interesante aún, el cerebro de la mujer también tenía altos niveles de proteínas agrupadas llamadas placas amiloides, un signo característico de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de que tenía más placas amiloides que otras personas con la mutación en PSEN1, que desarrollan la enfermedad en sus 40 años, esta mujer presentaba pocos síntomas.

“Eso fue sorprendente”, dice Joseph Arboleda-Velasquez, biólogo celular de la Facultad de Medicina de Harvard (Massachusetts, EEUU) y uno de los autores del estudio. “Muestra que incluso si tienes una gran cantidad de amiloide, aún es posible bloquear la cascada que conduce a la patología”.

En busca de una explicación, Arboleda-Velásquez y su equipo secuenciaron el genoma de la mujer. Esto los condujo a APOE3, una versión de una proteína llamada APOE. La proteína APOE se combina con lípidos para generar lipoproteínas. Algunas de sus variaciones modifican el riesgo de una persona a desarrollar Alzheimer. Una variación llamada APOE4 aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer; mientras que APOE2 lo baja. Se cree que APOE3, la variación más común de APOE, es neutral para el Alzheimer. La mujer de Medellín tiene APOE3, aunque presenta una diferencia.

Ambas copias del gen APOE3 presentes en la mujer tienen un fallo muy raro, llamado mutación de Christchurch. Se sabe que interfiere en el modo en que las células metabolizan lípidos, pero no se había estudiado previamente en relación con el Alzheimer. Los investigadores nunca lo han encontrado combinado con la mutación de PSEN1.

Se sabe que la mutación de Christchurch afecta la región de la proteína APOE3 que se une a un tipo de azúcares llamados proteoglicanos de heparán sulfato, que se han relacionado con la patología de la enfermedad de Alzheimer. En la enfermedad, estos azúcares se unen a la proteína tóxica tau y la ayudan a propagarse. Por esta razón, los investigadores estudiaron cómo interactúan las proteínas APOE3 mutantes con estos proteoglicanos, usando la cromatografía de afinidad para evaluar lo bien se unen.

En comparación con las proteínas APOE3 de tipo silvestre, la proteína APOE3 mutante no se unía bien a estos azúcares. “Eso nos animó mucho a que tal vez éste fuera el mecanismo probable” para el efecto protector de la mutación, dice Arboleda-Velásquez. Los investigadores especulan que al impedir la interacción de la proteína APOE con los proteoglicanos, la mutación de Christchurch le pone la zancadilla a la cascada celular de eventos que causan demencia en la enfermedad de Alzheimer.

Arboleda-Velásquez dice que los medicamentos que regulan esta interacción podrían ser útiles para tratar la enfermedad. Como primera prueba de la idea, los investigadores crearon un anticuerpo que reconoce la sección de APOE3 que contiene la mutación de Christchurch, y descubrieron que dificulta la interacción entre la heparina proteoglicana y una proteína APOE3 normal, imitando el efecto de la mutación.

“Este es un estudio excelente, estimulante y que nos da que pensar”, dice Michael Greicius, neurólogo de la Universidad de Stanford (California, EEUU), que no participó en el trabajo. Sin embargo, dice que la conclusión de que la mutación de Christchurch despliega un mecanismo de protección sería más convincente si las personas de la familia con una sola versión de PSEN1 estuvieran parcialmente protegidas contra el desarrollo de demencia. De 117 miembros de la familia, siete personas tenían una sola copia del gen. La mujer de Medellín fue la única persona en el estudio que tuvo ambos.

Arboleda-Velásquez añade que su equipo está ahora estudiando con más profundidad a personas con una sola copia de la mutación APOE3 para explorar cómo ejerce sus efectos protectores la mutación.