¿Qué indican los datos iniciales sobre el redemsivir en la lucha contra COVID-19?

En las próximas semanas, el mundo entero sabrá si el remdesivir de Gilead Sciences, el antiviral que se desarrolló contra el Ébola, es útil contra el nuevo coronavirus. En plena pandemia del coronavirus — en la semana del 23 de marzo, hay más de 500.000 infecciones a nivel mundial y más de 25.000 defunciones — los resultados iniciales de varios ensayos clínicos avanzados van a vigilarse muy de cerca.

Sin embargo, los expertos en enfermedades infecciosas que están en primera línea advierten de que es poco probable que los datos respondan de una forma clara si el remdesivir funciona en COVID-19, la enfermedad respiratoria causada por el virus SARS-CoV-2. Esas primeras pruebas se están realizando en los pacientes más enfermos, cuyo tratamiento es difícil. Además, los antivirales no tienen un historial excelente para eliminar los coronavirus, que pueden ser un poco más sofisticados que el virus de ARN promedio.

Aun así, algunos revisores de la industria esperan que los estudios indiquen el éxito suficiente para convencer a la Administración de Medicamentos y Alimentación de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) para que dé luz verde a la medicación experimental de Gilead.

Cuando una nueva enfermedad infecciosa amenaza al mundo, la primera acción de los investigadores es buscar cualquier terapia existente que pueda funcionar contra ella. Como dice Sina Bavari de Edge Bioinnovation Consulting and Management, cuando tienes mucha hambre, prefieres sacar una lasaña del congelador que hacerla desde cero. Con anterioridad, Bavari trabajó durante años como directora científica en el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de EE. UU.

Cuando el coronavirus comenzó a extenderse, uno de los primeros compuestos que se sacó del congelador fue remdesivir. Descubierto por Gilead y el instituto del ejército durante el brote de ébola de 2014 en África occidental, el inhibidor de la ARN polimerasa parecía una buena opción. Aunque resultó que no funcionó en el Ébola, un fracaso que muchos indican que pudo ser al administrar el medicamento cuando la enfermedad estaba ya avanazada, los estudios en personas sanas e infectadas mostraron que el medicamento es bastante seguro.

Y los investigadores tienen fuertes indicios sobre por qué el remdesivir podría funcionar contra COVID-19.

El genoma del SARS-CoV-2 está formado por una serie de nucleótidos que, durante la replicación, son reconstruidos uno a uno por la polimerasa viral. La ARN polimerasa dependiente del ARN es una buena diana farmacológica porque está “asociada casi exclusivamente con el virus”, dice Andy Mehle, virólogo de la Universidad de Wisconsin-Madison. Los inhibidores de la polimerasa serían entonces altamente específicos para las células infectadas, evitando así las sanas.

Aquí es donde entra en juego el remdesivir, que actúa como un imitador de adenosina, uno de los nucleótidos de esa cadena.

De esta manera, se engaña al virus para que incorpore la forma activa del medicamento en su genoma, evitando que haga más copias de sí mismo. El mecanismo por el cual el remdesivir actúa así aún no está claro, pero “los inhibidores de la polimerasa funcionan principalmente al causar mutaciones del genoma o al bloquear la función de la polimerasa”, dice Mehle.

Aunque Gilead desarrolló el remdesivir para el Ébola, que pertenece a una familia de virus diferente al SARS-CoV-2, los “mecanismos virales tienen elementos en común”, declaró Erica Ollmann Saphire por e-mail, experta en virus del Instituto de Inmunología de La Jolla. Esos elementos comunes incluyen las polimerasas, lo que significa que para cualquier “molécula segura, biodisponible y fabricable, la única pregunta que queda es si funcionará contra este otro virus”, dijo.

Cuando el remdesivir se estaba probando en personas con ébola, varios grupos académicos y gubernamentales exploraron su potencial para eliminar otros virus, incluidos los coronavirus que causan SARS (síndrome respiratorio agudo severo) y MERS (síndrome respiratorio del Medio Oriente). Tanto en experimentos de laboratorio como en estudios en animales, mostraron que el remdesivir podría tratar infecciones y prevenirlas por completo. Es lo que los científicos llaman profilaxis.

De hecho, el remdesivir es solo uno de los dos compuestos altamente efectivos detectados tras seis años de búsqueda de compuestos contra coronavirus, dice Mark Denison, experto en coronavirus y director de la División de Enfermedades Infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. Denison ha colaborado con laboratorios de la Universidad de Carolina del Norte y en otros lugares para encontrar pequeñas moléculas que eviten que los coronavirus se repliquen, y que sigan funcionando aún cuando el virus mute. El otro compuesto efectivo, EIDD-2801, fue descubierto por químicos de la Universidad de Emory y Ridgeback Biotherapeutics licenció el medicamento recientemente.

Una razón por la que tantos compuestos fallaron es que el funcionamiento de los coronavirus es un poco más ingenioso que el de otros virus de ARN. Son los únicos que cuentan con una polimerasa que puede corregir los errores en sus genomas, por lo que pueden detectar e ignorar las imitaciones que los diseñadores de medicamentos suelen emplear. El laboratorio de Denison descubrió que tanto el remdesivir como EIDD-2801 pueden omitir esa función de revisión.

Esos estudios, junto con los datos sobre seguridad del Ébola, son los que han proporcionado una justificación para probar el compuesto contra el nuevo coronavirus.

Por el momento, hay cinco ensayos en Fase III probando el medicamento contra COVID-19. Dos comenzaron en China a principios de febrero: uno en personas con enfermedad grave y el otro en personas con enfermedad leve a moderada. Otro estudio está dirigido por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU (NIH, por sus siglas en inglés), que comenzó en febrero para probar el medicamento en cualquier persona hospitalizada con evidencia de afectación pulmonar. Y los otros dos son estudios dirigidos por Gilead, que comenzaron en marzo, uno en enfermedades graves y el otro en enfermedades moderadas.

Los primeros datos deberían provenir de los estudios en China, seguidos rápidamente por un informe inicial de Gilead. Con tanta presión para encontrar un tratamiento con COVID-19, incluso uno modestamente efectivo, los resultados se analizarán detenidamente. Pero muchos expertos de primera línea advierten de que, a pesar de que los estudios se diseñaron cuidadosamente, las respuestas podrían no ser claras.

“No creo que los ensayos en curso nos digan mucho”, dice H. Clifford Lane, director clínico de los Institutos Nacionales de Alergias y Enfermedades Infecciosas, que supervisa los estudios en curso en el NIH, incluido su propio estudio sobre el remdesivir. “Los estudios pueden darnos alguna pista, pero creo que será importante iniciar un estudio que se centre en la enfermedad temprana” antes de que se vuelva grave.

Un escenario probable es que varios estudios “no sean estadísticamente significativos, pero muestren un resultado similar, y eso podría ser suficiente para decir que probablemente deberíamos estar usando esto”, dice Lane. “Es realmente difícil saber qué hacer”.

Libby Hohmann, profesora asociada de medicina y enfermedades infecciosas en el Hospital General de Massachusetts, es igualmente cautelosa. “Va a ser un desafío revisar los datos porque el protocolo permite una amplia gama de enfermedades”, dice Hohmann, quien lidera la participación del hospital en el ensayo con remdesivir del NIAID. “A menos que sean resultados cristalinos, puede ser difícil analizar desde el principio”.

Un de los problemas es que los primeros estudios que se leen son los que se centran en los casos más graves, personas cuya enfermedad podría haber progresado más allá del punto de ayuda de un antiviral.

“Todo lo que hacemos en las enfermedades infecciosas se trata mejor cuando es temprano y tanto la carga bacteriana o viral como el daño sufrido son menores”, dice Hohmann. Los médicos se están dando cuenta de que COVID-19 es una enfermedad de dos fases, explica, que comienza con síntomas respiratorios de las vías superiores que empeoran después de una semana o dos semanas. En algún momento durante ese período, los pacientes “caen por un precipicio”, señala Hohmann. “Hay muchos datos y especulaciones de que es un tipo de fenómeno inmunológico”, donde la respuesta inmune o inflamatoria de ciertas personas se descontrola.

Entonces, si esos primeros datos en casos severos o incluso moderados no están claros, no significa necesariamente que el medicamento no funcione. Más bien podría significar que no se administra lo suficientemente temprano.

Pero incluso si los pacientes reciben tratamiento temprano, los beneficios podrían ser mínimos, advierte Lane. Consideremos, por ejemplo, las limitaciones de Tamiflu (oseltamivir), un tratamiento común para otro virus, la gripe. Para tener algún efecto, el medicamento debe tomarse dentro de las 48 horas posteriores a la aparición de los síntomas. E incluso entonces, “el impacto general en los resultados clínicos no es muy dramático”, dice Lane. “No tenemos mucho éxito en el tratamiento de virus de ARN”.

Aun en el escenario ideal, en el que los ensayos fueran claros, habría que proceder con mucha cautela. Idealmente, los médicos deberían implementar el medicamento de manera profiláctica o justo después de la exposición, pero antes de que aparezcan los síntomas. Bavari, de Edge Bioinnovation, lo llama “un medicamento para administrar antes de ir al hospital, y así no terminar en el hospital”.

Pero el remdesivir solo se puede administrar por vía intravenosa, por lo que “en realidad, no es algo que podamos administrar a las personas con problemas”, dice Hohmann.

No obstante, su equipo ha estado tratando de inscribir a aquellas personas con mejores posibilidades de responder al medicamento. Entre los 16 pacientes que su clínica ha inscrito hasta ahora, ha puesto especial énfasis en personas más jóvenes y aquellas que sufren la enfermedad leve a moderada: quienes tienen dificultad para respirar, en lugar de aquellas que están intubadas en la sala de emergencias. “Creo que, en estas personas, podremos saber si estamos produciendo alguna diferencia”, agrega Hohmann.

Gilead dice que no tiene planes de convertir el remdesivir en una píldora. “Según nuestra comprensión del remdesivir de los estudios preclínicos, la administración intravenosa permite la mayor estabilidad y niveles apropiados del medicamento en el sistema sanguíneo”, dijo un portavoz de la compañía a C&EN.

Otro obstáculo es la fabricación. El portavoz de Gilead señala que “actualmente hay suministros clínicos limitados disponibles de remdesivir, pero estamos trabajando para aumentar nuestro suministro disponible lo más rápido posible”. La empresa está comenzando a fabricar internamente el medicamento, que había sido fabricado hasta ahora solo por fabricantes externalizados. La empresa de biotecnología también ha agregado nuevos socios de fabricación en todo el mundo para mejorar el abastecimiento de todo: desde las materias primas hasta el medicamento terminado.

A pesar de las muchas advertencias relacionadas con el remdesivir, los analistas de bolsa que cubren Gilead dicen que tiene una posibilidad razonable de llegar al mercado. “Nadie espera que sea la panacea”, dice el analista de Piper Sandler Tyler Van Buren. “Pero si funciona en una parte de los pacientes, especialmente en los graves, es muy significativo”. Van Buren argumenta que si el remdesivir puede reducir la necesidad de ventiladores o el tiempo de oxígeno suplementario, podría aliviar la carga sobre el sistema de salud.

Si bien el proceso de aprobación de la FDA generalmente demora de 6 a 12 meses, “esta es una situación sin precedentes”, dice Van Buren. Gilead ha estado enviando la mayor cantidad de datos posible a las agencias reguladoras para acelerar la aprobación, señala. “Si los datos tienen buena pinta, habrá una enorme presión para que la FDA tome una decisión en cuestión de días”.

Si eso sucede, ¿podría el mundo poner fin a algunas de las medidas de distanciamiento social más extremas y comenzar a volver a los negocios? “Creo que dependerá del nivel de eficacia”, dice Lane de NIAID. “El objetivo sigue siendo prevenir la propagación de la infección. Si bien una terapia efectiva podría tener algún efecto, dudo que tenga un gran impacto “.

Incluso en el mejor de los casos, donde el remdesivir mueva la balanza a favor de los pacientes de manera significativa, el despliegue exitoso requerirá una atención médica capaz de administrarlo. Debido a la escasez de equipos de protección personal (EPP) y otros suministros, Hohmann de Mass General dice que las condiciones ya son difíciles y lo peor está por venir.

“Es un desafío porque el personal clínico está sobrecargado de trabajo, nervioso, preocupado por su propia salud, preocupado por la falta de EPP y por el tsunami de los pacientes que se avecinan”, dice. “Si tuviéramos todo el EPP que necesitamos, de modo que nadie tenga que preocuparse por ir a la habitación de un paciente con una enfermedad conocida, la vida sería mucho más fácil”.