Las estructuras de las lomaiviticinas, sujetas a revisión

Los químicos están dándole otra vuelta a las lomaiviticinas, unas potentes asesinas de células cancerosas y bacterias. Un nuevo estudio muestra que las estructuras de estos complejos productos naturales, que son metabolitos de bacterias marinas, no concuerda con lo que los investigadores imaginaban que eran durante los últimos 20 años. Un equipo dirigido por Hosea M. Nelson, de la Universidad de California en Los Ángeles –UCLA– (California, EE. UU.), y Seth B. Herzon, de la Universidad de Yale (Connecticut, EE. UU.), ha revisado las asignaciones estructurales con la ayuda de la técnica de microscopía crioelectrónica conocida como difracción de electrones de microcristales (microED).

La microED básicamente ofrece una imagen del esqueleto de una molécula. Otras técnicas de uso común, como la resonancia magnética nuclear y la espectrometría de masas, pueden completar los huecos que faltan, como la localización de los heteroátomos. “Ésta es una herramienta que puede ayudarte a desvelar moléculas que presentan disposiciones y conectividades que no se pueden determinar de manera inequívoca mediante RMN”, dice Nelson, quien ha defendido la técnica.

En 2001, investigadores en química de Wyeth Pharmaceuticals y de la Universidad de Utah (Utah, EE. UU.) fueron los primeros en determinar las estructuras de las lomaiviticinas mediante RMN. Pero esta técnica no siempre asigna con precisión la estructura de moléculas como las lomaiviticinas, en las que muchos de los carbonos no están unidos a hidrógenos. Los enlaces C–H dan pistas sobre qué átomos están interconectados y, si no hay suficientes de estos enlaces, los químicos a veces tienen que hacer suposiciones sobre la conectividad. Desde el descubrimiento de las lomaiviticinas, ningún grupo ha logrado sintetizar ninguno de los compuestos desde cero para confirmar la asignación original. Sin embargo, según dicen Nelson y Herzon, nadie dudó de las estructuras propuestas hace 20 años.

El grupo de Herzon había estado trabajando con (–)-lomaiviticina C obtenida por fermentación. A petición de Nelson, Herzon envió una muestra a UCLA. El análisis microED de unos nanogramos del compuesto mostró que su núcleo estructural difería de la asignación original. A partir de esa información, los químicos también revisaron las estructuras de las lomaiviticinas A y B (J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c01729).

Durante mucho tiempo, varios grupos han buscado la síntesis total de las lomaiviticinas y otros están trabajando para descubrir cómo matan las células cancerosas, dice Nelson. Todo ese trabajo se ha hecho teniendo en cuenta las estructuras incorrectas.

“Esto me ha descubierto la microED en todo su esplendor”, dice Herzon. “Creo que tiene potencial para tener un efecto transformador en la forma en que se descubren y caracterizan productos naturales”.

La revisión estructural de las lomaiviticinas representa “oportunidades revolucionarias tanto para la elucidación estructural como para la síntesis total”, dice K. C. Nicolaou en un correo electrónico, un experto en síntesis de productos naturales de la Universidad de Rice (Texas, EE. UU.). “La síntesis total de estas moléculas ahora se puede realizar con motivación y confianza”.

Jon Clardy, que estudia productos naturales en la Escuela de Medicina de Harvard (Massachusetts, EE.UU.), dice en un correo electrónico que, además de la revisión, “el documento recalca otros dos puntos importantes: definir estructuras de moléculas orgánicas complejas con proporciones bajas de hidrógeno a carbono está plagado de trampas, y la microED, que ha revolucionado la biología estructural, pronto hará lo mismo para la determinación estructural de moléculas pequeñas”.

Nelson espera que el trabajo convenza a más químicos orgánicos para usar la técnica microED. “La gente necesita intentarlo y empezar a aplicarlo en algunas de sus investigaciones más problemáticas”, dice.