Científicos divididos por el nuevo fármaco para el alzhéimer de Biogen

Durante mucho tiempo, los investigadores han buscado un fármaco eficaz para tratar la enfermedad de Alzheimer, una condición que roba la memoria de los pacientes. Después de casi 20 años sin nuevos tratamientos para la enfermedad, un nuevo fármaco para el alzhéimer parecería un motivo de celebración. En cambio, la histórica y controvertida aprobación del Aduhelm, una terapia de Biogen para el alzhéimer, por parte de la FDA (por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.) dejó a los neurólogos exasperados. Muchos creen que el medicamento no funciona y que, incluso si lo hace, sus beneficios son, en el mejor de los casos, marginales.

“Sospecho que hubo mucha presión para aprobarlo, pero me decepcionó bastante”, dice Mary Sano, directora del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Facultad de Medicina del Mount Sinai. “Será muy interesante ver qué pasará a nivel internacional. No estoy convencida de que obtenga la aprobación en otros países”.

Otros son más optimistas. “Es un paso adelante”, dice Óscar L. López, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Pittsburgh. “Tienes una droga que ralentiza la progresión. No es una cura, pero abre la puerta a mejores tratamientos en el futuro “.

El aduhelm, también conocido como aducanumab, es un anticuerpo monoclonal que ataca las placas de beta amiloides que se acumulan en el cerebro de muchas personas con alzhéimer, aunque no todas. Los neurocientíficos han pensado durante mucho tiempo que deshacerse de estas placas, que están relacionadas con la muerte de las células cerebrales, podría ralentizar o detener la progresión de la enfermedad de alzhéimer. La denominada‘hipótesis amiloide’ ha dominado la investigación de alzhéimer durante décadas. Sin embargo, estudio tras estudio han demostrado que los fármacos que se dirigen al beta-amiloide no parecen alterar el curso de la enfermedad.

El fármaco de Biogen estaba destinado a cambiar eso. En 2015, la compañía demostró que el aducanumab reducía drásticamente las placas de β-amiloide en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer temprana. Ese pequeño ensayo llevó a Biogen a lanzar dos ensayos clínicos más grandes y casi idénticos para ver si el fármaco también podría ralentizar el deterioro cognitivo.

En marzo de 2019, Biogen retiró esos estudios; un análisis inicial de los datos sugirió que no había esperanzas de que los medicamentos funcionasen. Pero la firma cambió de rumbo en octubre, diciendo que datos adicionales indicaban que el medicamento estaba desacelerando el deterioro cognitivo en un ensayo, pero no en el otro.

Aunque la FDA normalmente requiere dos ensayos positivos para la aprobación de medicamentos, Biogen argumentó que el Aduhelm debería aprobarse en base a los datos de su único ensayo positivo. Para muchos científicos, los resultados contradictorios entre los dos ensayos no tenían posibilidad de éxito.

“Hay que mirar ambos estudios, y no hay ninguna razón lógica para centrarse en un estudio y no en el otro”, dice David S. Knopman, neurólogo clínico de la Clínica Mayo e investigador de uno de los ensayos de Biogen. Dice que fue “le cogió por sorpresa” cuando la FDA otorgó al Aduhelm una aprobación acelerada basada en su capacidad para reducir las placas de amiloide-β en el cerebro, en lugar de una aprobación estándar basada en la prueba de que el fármaco ralentiza el deterioro cognitivo.

Después de 18 meses de tratamiento, el Aduhelm redujo las placas de β-amiloide en un 71% en un ensayo y en un 59% en un segundo, según lo medido por tomografía por emisión de positrones (PET). “No hay duda de que este fármaco elimina el amiloide del cerebro, eso era realmente obvio en las imágenes de PET”, dice Elizabeth Mormino, investigadora de imágenes de alzhéimer en la Universidad de Stanford. “Este fármaco realmente consigue normalizar el nivel en las personas, y lo hace con bastante rapidez”.

Pero Mormino y otros señalan que la hipótesis del amiloide ha sido cuestionada por la misma razón por la que reducciones dramáticas de las placas de β-amiloide no se correlacionan consistentemente con una desaceleración de la enfermedad del alzhéimer. Al aprobar el Aduhelm basándose en los datos de amiloide, la FDA “eludió la pregunta” de si el medicamento marca realmente una diferencia significativa para las personas con alzhéimer, dice Sano. “Han creado un camino para la aprobación que no requiere ningún beneficio sintomático, y eso es bastante preocupante”.

Los científicos también están en desacuerdo con la aprobación del Aduhelm por parte de la FDA para cualquier persona con alzhéimer, a pesar de que Biogen lo probó solo en personas con una enfermedad leve mediante una exploración PET que confirmó la presencia de placas de β-amiloide. “Estoy completamente en desacuerdo con su aprobación”, dice David Holtzman, neurocientífico especiallizado en alzhéimer en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Calificar el medicamento como una terapia para cualquier persona con alzhéimer “definitivamente no estaba justificado en absoluto”, añade.

La desconexión entre la amplia calificación de la FDA y el grupo reducido de personas en las que se probó el medicamento plantea un dilema ético para los neurólogos que se tendrán que enfrentar inevitablemente a familias desesperadas por un tratamiento. “Vamos a tener algunas conversaciones difíciles con pacientes, e imagino que acabaremos desalentando su uso en más personas de las que lo terminaremos alentando”, dice Jeffrey Burns, codirector del Centro de Enfermedad de Alzhéimer de la Universidad de Kansas. “No voy a recetarlo a menos que tenga medidas que sugieran que alguien tiene niveles elevados de amiloide en el cerebro”, añade, y ésos tendrían que provenir de una costosa exploración PET o una dolorosa prueba de líquido cefalorraquídeo. “No se apunta en las indicaciones, pero creo que es obligatorio para este medicamento, de acuerdo con su mecanismo de acción”.

Aunque el Aduhelm pareció reducir las placas de β-amiloide en los primeros seis meses de tratamiento, las pruebas tardaron más en revelar los beneficios cognitivos. En el ensayo positivo de Biogen, pasaron 18 meses antes de que apareciera una diferencia estadísticamente significativa entre el deterioro cognitivo de las personas que recibieron el fármaco y las que recibieron un placebo. En ese momento, la memoria y la función de las personas que recibieron el Aduhelm estaba disminuyendo aproximadamente un 22% más lentamente que las que recibieron un placebo.

La aprobación del Aduhelm por la FDA llevaba un asterisco que indicaba que Biogen tiene que realizar un ensayo clínico adicional para confirmar que en realidad ralentiza el deterioro cognitivo. Holtzman dice que si Biogen puede replicar o superar ese 22% de desaceleración del declive en otro estudio clínico, cree que la aprobación está justificada. “Pero realmente está justo en el borde de lo deseado. Cualquier cosa por debajo de eso es bastante marginal ”, dice.

Biogen no ha anunciado ningún detalle sobre cómo llevará a cabo ese estudio o cuándo comenzará. La FDA le ha dado tiempo a la compañía hasta 2030 para enviar los datos.

Muchos científicos dicen que desearían que la agencia hubiera requerido que Biogen realizara un estudio confirmatorio antes de dar la aprobación. Cuando el comité asesor de medicamentos neurológicos de la FDA se reunió en noviembre de 2020 para discutir los datos del Aduhelm, 10 de los 11 miembros dijeron que el único estudio positivo de Biogen no proporcionaba evidencia de la efectividad del aducanumab. El undécimo miembro votó “incierto”. Aunque el voto del panel no es legalmente vinculante, los científicos se sorprendieron de que los funcionarios de la FDA se opusieran a una recomendación efectivamente unánime. “Estoy muy sorprendido de que fueran en contra de una opinión tan consistente”, dice Mormino.

Tras la aprobación del Aduhelm, dos científicos renunciaron al comité asesor en protesta: Joel Perlmutter de la Universidad de Washington en St. Louis y Knopman de la Clínica Mayo, quien se había retirado del panel durante la revisión del aducanumab ya que era investigador en uno de los ensayos. “No quiero estar en un futuro en una posición en la que mi papel en el comité asesor se trate con el desdén y la falta de respeto que la FDA ha mostrado a este comité”, le dice a C&EN.

Además de tener un beneficio cuestionable, el medicamento no siempre es seguro. Alrededor del 41% de las personas tratadas con Aduhelm, en comparación con el 10% de las que recibieron un placebo, tuvieron un escáner cerebral potencialmente preocupante que los neurocientíficos llaman una anomalía de imagen relacionada con la amiloide (ARIA).

En su mayor parte, ARIA “es relativamente benigno y desaparece cuando se para o reduce el medicamento”, dice Burns. Pero puede indicar problemas como hemorragia cerebral e hinchazón, añade. Alrededor de una cuarta parte de las personas que recibieron Aduhelm y tenían ARIA desarrollaron efectos secundarios que incluyen confusión, mareos, dolores de cabeza y náuseas, y algunos tuvieron efectos secundarios graves que incluyeron microhemorragias en el cerebro.

La FDA exige que los médicos verifiquen la presencia de ARIA con una resonancia magnética (MRI) antes de tratar a una persona con Aduhelm y dos veces durante el primer año de tratamiento.

Biogen estima que entre 1 y 2 millones de personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve en Estados Unidos tendrían patología β-amiloide si se les hiciera la prueba. A un precio medio de 56,000 dólares al año, el Aduhelm podría ser un dinero caído del cielo inesperado para la compañía, incluso si solo se receta el medicamento a una parte de los potenciales pacientes. Biogen compartirá los beneficios con la farmacéutica japonesa Eisai, que ha ayudado a desarrollar el medicamento desde 2017. Neurimmune, una pequeña empresa biotecnológica suiza de la que Biogen obtuvo la licencia del aducanumab en 2007, recibirá un pago de 100 millones de dólares por la aprobación del Aduhelm, más las regalías sobre las ventas.

Los científicos no están de acuerdo sobre si la aprobación estimulará la innovación de mejores terapias para el alzhéimer o simplemente conducirá a una serie de fármacos reductores de β-amiloide marginalmente efectivos o ineficaces. Pero los investigadores coinciden en gran medida en que la aprobación tendrá repercusiones históricas. “Para bien o para mal, es muy emocionante que algo como esto haya llegado a este punto”, dice Mormino. “Supone un cambio en el campo y hemos entrado en un territorio inexplorado”.