Encuentran ARN glicosilado en las superficies de células

El ácido ribonucleico, o ARN, es un biopolímero de enorme importancia. Codifica la información, transporta mensajes y regula procesos en el interior de las células. Aunque los científicos han descubierto que las moléculas de ARN pueden transportar muchos tipos diferentes de funcionalización química, las moléculas de azúcar no formaban parte del lenguaje del ARN. Hasta ahora.

Carolyn Bertozzi, de la Universidad de Stanford, y sus compañeros (Cell 2021, DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.023) han descubierto que las moléculas de ARN pueden estar cubiertas por moléculas de azúcar y situarse en las membranas celulares, sobresaliendo en este entorno. Los primeros indicios sugieren que podrían estar ahí para enviar señales al sistema inmunitario, según los investigadores.

Max Crispin, glicobiólogo de la Universidad de Southampton, describe los hallazgos como “extraordinarios”. Dice que “aumenta la complejidad del ARN extracelular y da lugar a muchas preguntas en investigación”.

En su versión más sencilla, la glicosilación es la adición de hidratos de carbono a una molécula, y en biología se ha ido reconociendo cada vez más su papel en la regulación de los procesos vitales. Las células glicosilan proteínas y lípidos, en algunos casos como una forma de marcar que las moléculas han sido revisadas, una forma de control de calidad celular. La glicosilación también puede ser una señal entre células y puede cambiar la estabilidad o el plegado de las proteínas.

Cuando el biólogo especializado en ARN Ryan Flynn se incorporó al laboratorio de Bertozzi como investigador postdoctoral, quiso aprender sobre los glicanos. Sugirió que buscaran conjugados de ARN- glicano. Fue, dice Bertozzi, “una propuesta bastante radical”.

Tras buscar y no encontrar pruebas de la glicosilación del ARN con un azúcar glicosilante común, la N-acetil-β-glucosamina O-ligada , Flynn amplió sus miras para buscar la glicosilación por otros azúcares. Cuando extendió su radio de búsqueda, dice, se dio cuenta de que un azúcar en particular seguía dando una poderosa señal de estar unido al ARN: la N-azidoacetilmanosamina acilada. Esto no era lo que Flynn o Bertozzi esperaban, ya que este azúcar suele añadirse a las moléculas secretoras y de la superficie celular –lo que no suele ocurrir con las moléculas de ARN– en el retículo endoplásmico y en el golgi, donde el ARN no suele encontrarse. Así, durante un año buscaron un contaminante u otra explicación para la presencia de este azúcar en el ARN. “Al final”, dice Bertozzi, “no pudimos descartarlo”.

El equipo publicó por primera vez sus hallazgos en un preprint, antes de la revisión por pares, en 2019 (BioRxiv DOI: 10.1101/787614). Los comentarios informales de los lectores del preprint y, más tarde, las sugerencias de los revisores por pares llevaron a realizar más experimentos. Flynn descubrió que los glicanos se encontraban en la superficie celular y estaban enriquecidos en ácido siálico. El equipo determinó entonces que estas estructuras de glico-ARN se unían a los miembros de una familia de receptores, llamados Siglecs, que participan en la señalización inmunológica. “Fue impresionante”, recuerda Bertozzi. Estos glico-ARN son específicos para dos receptores, Siglec-11 y Siglec-14, lo que implica que los glico-ARN tienen funciones determinadas, sugiere Bertozzi. Habría sido menos interesante, añade, si la unión hubiera sido indiscriminada entre Siglecs.

Laura Kiessling, experta en glicanos del Instituto Tecnológico de Massachusetts, dice que el trabajo “podría transformar de veras la forma en que imaginamos la glicosilación, lo cual es claramente muy emocionante”. Señala que todavía hay mucho que aprender, incluyendo qué química une el ARN y las partes de carbohidratos, en qué parte del ARN ocurre esto, y si una enzima es responsable de esta reacción.

Bertozzi y Flynn, que ahora está en la Universidad de Harvard, están de acuerdo en que estas son solo algunas de las preguntas que todavía quieren responder. Bertozzi dice que apuesta por que esto sea el comienzo de un capítulo completamente nuevo de la glicobiología y la biología del ARN. Y eso tiene a muchos investigadores muy interesados. “Estoy deseando seguir esta historia”, dice Kiessling.