Los antivirales que no fueron: los medicamentos destinados a tratar la COVID-19 produjeron resultados contrapuestos

A principios de 2020, cuando comenzó la pandemia de la COVID-19, los científicos se esforzaron al máximo para encontrar un tratamiento. Un atajo tomado fue estudiar medicamentos destinados a tratar otras enfermedades. Sin embargo, algunos de los que parecían tener actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 no sirven para el virus que causa la COVID-19, según un nuevo estudio (Science 2021, DOI: 10.1126/science.abi4708). Un amplio equipo multi-institucional liderado por Nevan J. Krogan, Kevan M. Shokat, y Brian K. Shoichet de la Universidad de California, en San Francisco, probó 23 medicamentos anfipáticos catiónicos reconvertidos (CAD’s, por sus siglas en inglés), incluyendo hidroxicloroquina, amiodarona y sertralina. Los investigadores encontraron que, lo que parecía actividad antiviral celular, era en realidad el resultado de un mecanismo llamado fosfolipidosis, que provoca la ruptura celular al interrumpir procesos celulares fundamentales.

“Debería interrumpirse el uso de estos medicamentos”, dice Shoichet. “No tienen futuro como antivirales frente a la COVID-19”. Los compuestos antivirales usan diferentes estrategias para frenar la replicación del virus en la célula. Por ejemplo, interrumpen la producción de enzimas esenciales para el virus. La fosfolipidosis causa daño en las células infectadas, pero no sirve como terapia, añade Shoichet. El equipo estudió los CAD’s en animales, que enfermaron por fosfolipidosis antes de que los medicamentos produjeran la muerte de las células infectadas. “Incluso a altas concentraciones no observamos efecto antiviral”, comenta.

La fosfolipidosis es una acumulación de moléculas grasas en el exterior de la membrana celular, y ocurre cuando unos orgánulos, llamados lisosomas, no son capaces de romper o distribuir las proteínas al resto del cuerpo. Este proceso puede causar daños graves, incluyendo el pulmón y el hígado, aunque a veces no se observan efectos secundarios, dice Jayme Dahlin, director médico preclínico en el Centro Nacional de Ciencias Traslacionales Avanzadas, que es parte de los Institutos Nacionales de la Salud. “Es difícil de estudiar”, dice Dahlin, cuya investigación se centra en compuestos que causan toxicidad fuera de su diana terapéutica.

Estudiar medicamentos aprobados es una manera rápida de encontrar un tratamiento para una nueva enfermedad, porque ya se ha certificado su seguridad y su uso en humanos. Desde el principio de la pandemia, los científicos han iniciado cientos de estudios clínicos de moléculas reorientadas para la COVID-19, y Shoichet enfatiza que los hallazgos de su grupo no significan que otros tipos de drogas no vayan a funcionar contra la enfermedad. Pero opina que los investigadores deberían dejar de invertir tiempo y dinero en CAD’s. “En general, no están en buena situación como tratamiento para la COVID-19”, dice Shoichet. “Mi instinto me dice que lo mejor sería abandonarlos o ser muy cuidadoso para asegurarnos de que la actividad antiviral no está relacionada con la fosofolipidosis”, añade.

En los últimos 15 meses, Shoichet, Krogan, Shokat y sus colegas han publicado varios artículos sobre medicamentos reconvertidos y nuevos candidatos contra la COVID-19. En particular, los investigadores se centraron en compuestos que se unen a receptores σ como potenciales antivirales. Pero, tras investigar a fondo, “acabamos dándonos cuenta de que no existía relación real entre la unión al receptor σ y la actividad del virus”, dice Shoichet. Algunos de los medicamentos que se unieron fuertemente a los receptores σ fueron mediocres e incluso ineficaces para acabar con el virus, dice. Esta falta de correlación entre la potencia sobre el objetivo y la actividad frente al virus era muy desconcertante, dice Shoichet. “Porque significa que tu hipótesis podría ser incorrecta”.

Y lo era. Al estudiar cuidadosamente estas moléculas para receptores σ y al integrarlo con sus conocimientos en farmacología y química médica, los investigadores comenzaron a identificar un patrón. Las moléculas que parecían mejores combatiendo al virus “eran estas drogas lipídicas catiónicas, como la amiodarona”, cuenta Shoichet. La amiodarona es el modelo ideal para la fosfolipidosis, dice. “Parecía que había correlación entre nuestras drogas más potentes y las moléculas conocidas por hacer esto”, añade Shoichet.

Los investigadores también llevaron a cabo estudios en ratones para los cuatro compuestos que parecían más potentes frente al SARS-CoV-2 en los ensayos iniciales – amiodarona, sertralina, PB28 y tamoxifeno. Este estudio confirma que, al administrar estas drogas, la responsable del daño a las células infectadas era la fosfolipidosis, no la actividad antiviral. Administraron a los ratones cantidades variables de los compuestos y los infectaron con SARS-CoV-2. Después de un período de incubación de tres días, midieron la replicación del virus en los pulmones de los ratones, observando muy poco o ningún efecto antiviral. Además, los investigadores trataron las células con los 23 CAD’s y observaron acúmulos lipídicos en patrones en espiral en las vacuolas celulares, indicando fosfolipidosis. “Es como si las células desarrollaran acné”, dice Shoichet.

Los investigadores buscaron en DrugBank Online, una base de datos que contiene información sobre ensayos clínicos a nivel mundial, para entender cuántos CAD’s se habían probado para la COVID-19. En total, 316 estudios habían llegado a fase III usando CAD’s como antivirales. Casi un 60% involucraron hidroxicloroquina ocloroquina. Los investigadores estimaron que el coste de estos ensayos podría haber llegado a los 6 mil millones de dólares el pasado año.

Cuando pruebas miles de drogas, muchos de los compuestos van a parecer prometedores, dice Dahlin de NCAT’s. “Una lección aprendida por las malas: la mayoría de las cosas que parecen interesantes en estudios preliminares acaban no siendo útiles a la larga”, dice. O son falsos positivos, o detienen al virus de una manera que no puede utilizarse en humanos o animales.

Los hallazgos podrían haber tenido grandes repercusiones. El mecanismo tras los falsos positivos “es probablemente no sólo para la COVID-19”, dice Shoichet. Creo que va a ser una verdad para los descubrimientos en medicamentos antivirales en general”. Añade que “este artículo no hundirá todos los esfuerzos de reconversión de medicamentos. En cambio, dice “Es una manera de separar el grano de la paja”, dice. Algunos compuestos importantes podrían surgir del estudio de medicamentos reconvertidos. Este ensayo publicado por los investigadores da a los científicos una manera directa de buscar estos falsos positivos. Ahora, dice Shoichet, “puedes eliminarlos rápidamente y centrarte en los auténticos”.