Los datos sobre la vacuna de vector adenoviral son a la vez prometedores y desconcertantes

AstraZeneca y la Universidad de Oxford ofrecieron un análisis inicial prometedor pero desconcertante de los datos de las últimas etapas de su vacuna de vector adenoviral experimental contra la COVID-19. Los resultados preliminares sugieren que la vacuna tiene solo un 62% de efectividad cuando los voluntarios reciben dos dosis completas, pero alcanza hasta un 90% de efectividad cuando reciben inicialmente media dosis seguida de un refuerzo de dosis completa.

Los resultados de AstraZeneca se basan en un análisis de más de 23000 personas que recibieron dos inyecciones de la vacuna experimental para COVID-19, llamada AZD1222, o dos inyecciones de control, ya sea una vacuna antimeningocócica conjugada o un placebo salino. AZD1222 sólo tuvo un 62% de efectividad en la prevención de la COVID-19 en un grupo de 8900 personas que recibieron dos dosis completas de la vacuna con al menos un mes de diferencia. Curiosamente, la vacuna fue efectiva al 90% en un grupo de 2700 personas que primero recibieron media dosis de la vacuna seguida de una dosis completa al menos un mes después. Combinando esos datos, la eficacia general de la vacuna es, en promedio, de alrededor del 70%. Esos resultados, que se anunciaron a través de un comunicado de prensa, no se han publicado ni revisado por pares.

“Una eficacia del 90% es impresionante, una eficacia del 62% no lo es, aunque claramente es mejor que no tener ninguna vacuna”, dice Hildegund Ertl, científica de vacunas del Instituto Wistar (Pennsylvania, EE.UU.) que colabora con la Universidad de Oxford (Reino Unido) en una vacuna contra la rabia, pero que no estuvo involucrada en el proyecto de la vacuna contra la COVID-19. “Hace un año ni siquiera conocíamos este virus y ahora estamos hablando de vacunas eficaces, es increíble”.

Una junta independiente de monitoreo de seguridad de datos revisó los datos después de que 131 personas dieran positivo por COVID-19 dos semanas o más después de recibir su segunda inyección.

Pero la información compartida por AstraZeneca se quedó corta en varios puntos clave. La compañía no especificó cuántas de las personas que dieron positivo por COVID-19 estaban en el grupo de placebo o cuántas personas desarrollaron una enfermedad grave. Tampoco desglosó sus resultados por edad o raza.

Y la firma brindó comentarios superficiales sobre la seguridad, diciendo únicamente que no existieron eventos de seguridad graves relacionados con la vacuna, a pesar de que se suspendió el estudio en septiembre en el Reino Unido y los EE. UU., después de que una mujer desarrollase una rara inflamación de la médula espinal llamada mielitis transversa. La compañía dijo que la enfermedad no estaba relacionada con la vacuna.

En una enérgica carta a los inversores, los analistas de acciones de SVB Leerink, Geoffrey Porges y sus colegas criticaron “la divulgación de datos como prematura e insuficiente”. A Porges le preocupa que AstraZeneca esté tratando de “embellecer” sus datos centrándose en el 90% de eficacia en el grupo más pequeño que recibió la primera dosis baja de la vacuna, mientras que pasa por alto los posibles problemas de seguridad. “Creemos que este producto nunca obtendrá la licencia en los EE. UU.”

Originalmente se suponía que AZD1222 iba a ser una sola inyección, pero los primeros estudios mostraron que ese enfoque inducía niveles bajos de anticuerpos. Entonces, AstraZeneca y Oxford modificaron las pruebas para incluir una inyección de refuerzo. Según Reuters, a una fracción de los participantes se les administró accidentalmente media dosis para la primera inyección.

Que una dosis inicial más baja parezca más eficaz que dos dosis altas ha dejado perplejos a los científicos. Los inmunólogos y los expertos en vacunas han elaborado varias teorías para explicar el fenómeno.

En una conferencia telefónica con periodistas, Andrew Pollard, director del Oxford Vaccine Group, que diseñó AZD1222, especuló que la dosis baja podría estar “preparando al sistema inmunológico” para una mejor respuesta con la segunda dosis. La profesora de vacunas de Oxford, Sarah Gilbert, agregó que el régimen podría imitar mejor lo que sucede en una infección real. El grupo dice que se necesitarán más investigaciones para comprender este inesperado resultado.

Otra explicación podría provenir de cómo el sistema inmunológico humano responde a los vectores adenovirales —los virus del resfriado común genéticamente modificados que se utilizan para empaquetar y entregar ADN, en este caso, ADN que codifica la proteína espícula del SARS-CoV-2. El sistema inmunológico también producirá anticuerpos dirigidos a un vector adenoviral, lo que probablemente reduciría su eficacia la próxima vez que se administrase una vacuna, explica Suresh Mittal, un patobiólogo que desarrolla vacunas de vector adenoviral en la Universidad de Purdue (Indiana, EE. UU.). Al comenzar con una dosis baja del vector, se facilita que la segunda dosis, más alta, supere la inmunidad de los anticuerpos contra el vector en sí, al mismo tiempo que aumenta la inmunidad a la proteína espícula, dice.

Ertl está de acuerdo y también cree que el control de los tiempos para las inyecciones de refuerzo podría explicar la diferencia. La fuerza de la dosis podría afectar el nivel de respuesta de los anticuerpos a la proteína espícula, lo que a su vez influiría el momento en el que sería preferible administrar una segunda inyección. “Administrar la dosis de refuerzo después del día 28 puede haber sido demasiado pronto”, dice. Las dos dosis altas podrían haber funcionado mejor si se hubieran espaciado más.

Algunos notaron un lado positivo del hallazgo. AstraZeneca podría producir más vacunas ya que la primera dosis es más pequeña, dice Mittal. “Los efectos secundarios probablemente también serán menores”, añade.

Otros lanzaron una advertencia contra sobreinterpretar los datos. De hecho, varios científicos se negaron a comentar los resultados hasta que se publiquen en una revista revisada por pares. David Dowling, inmunólogo del Programa de Vacunas de Precisión del Boston Children’s Hospital (Massachusetts, EE. UU.), escribe en un correo electrónico que las diferencias inesperadas en los dos grupos de dosificación subrayan “por qué los ensayos clínicos son tan importantes y por qué debemos tratar de evitar hacer demasiadas suposiciones antes de analizar completamente los datos.”

El anuncio de AstraZeneca y Oxford marca la tercera semana consecutiva en la que una compañía farmacéutica ha dado a conocer noticias positivas, aunque preliminares, de un ensayo clínico avanzado de una vacuna contra la COVID-19. A principios de este mes, el mundo pudo echar un vistazo a los datos de las dos principales vacunas basadas en tecnología de ARNm. La vacuna de Moderna, mRNA-1273, tuvo una eficacia del 94,5% en un ensayo de 30.000 personas, y la vacuna de Pfizer y BioNTech, BNT162b2, tuvo una eficacia del 95% en un ensayo de 43.500 personas.

Las vacunas de ARNm, como las vacunas de vectores adenovirales, contienen instrucciones genéticas para producir la proteína espícula. Las vacunas de Moderna y Pfizer incitan a las células a producir una versión diseñada de la espícula llamada “proteína espícula estabilizada por pre-fusión”, que utiliza dos mutaciones de prolina para bloquear la espícula en la forma que asume antes de infectar las células. La vacuna de AstraZeneca hace que nuestras células produzcan la versión natural de la espícula.

“Lo que es alentador es que tenemos tres vacunas que administran la proteína espícula, pero de maneras diferentes, y todas brindan niveles similares de protección”, dice Mark Poznansky, director del Centro de Vacunas e Inmunoterapia del Hospital General de Massachusetts (Massachusetts, EE. UU. “El problema está en los informes detallados” que las empresas llegarán a publicar, agrega, y señaló que será importante evaluar cuidadosamente los datos sobre seguridad, efectos secundarios y si las personas vacunadas que terminan dando positivo por COVID-19 tienen síntomas leves, moderados o graves.

El hecho de que la vacuna de Oxford pueda enviarse y almacenarse a 2-8 °C “es un gran diferenciador”, dice Poznansky. Eso hace que sea más fácil adaptarse a canales logísticos ya existentes que las vacunas de Moderna y Pfizer, que requieren temperaturas bajo cero para el envío.

Las vacunas de vectores adenovirales también pueden ser más baratas de fabricar que las vacunas de ARNm. AstraZeneca estima el costo en 2.50 dólares estadounidenses por dosis, en comparación con los 15-20 por dosis de las vacunas de ARNm. “Las afirmaciones de que su agente será más barato, más fácil de administrar y más transportable son absolutamente válidas”, dice David Curiel, director del Centro de Terapéutica Biológica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (Misuri, EE. UU.). Dice que los adenovirus también serán más fáciles de producir a gran escala. “Es posible tener salas de producción del tamaño de un campo de fútbol donde se generen montones de estos virus”.

AstraZeneca dice que tendrá 200 millones de dosis de la vacuna para finales de 2020 y una capacidad de fabricación de hasta 3 mil millones de dosis en 2021. La compañía está preparando su solicitud de una Lista de Uso de Emergencia de la Organización Mundial de la Salud para distribuir la vacuna en países en vías de desarrollo.

Curiel dice que las ventajas prácticas del costo y la distribución de las vacunas de vectores adenovirales podrían superar las limitaciones de su eficacia, aunque enfatiza que ambos regímenes de la vacuna de AstraZeneca “mostraron un nivel de eficacia que es útil”.

David O’Connor, patólogo que estudia las infecciones virales en la Universidad de Wisconsin-Madison (Wisconsin, EE. UU.), está de acuerdo. “Una vacuna que cuesta menos de 3 dólares estadounidenses y se puede distribuir en todo el mundo tiene un hueco allá donde esas otras vacunas no estén disponibles”, dice. La Organización Mundial de la Salud y la FDA estadounidense exigen que las vacunas tengan al menos un 50% de efectividad, y la vacuna de AstraZeneca está por encima de este estándar, agrega. “En una gran ciudad de EE. UU., puede que lleguemos a ser exigentes con respecto a qué vacuna funciona mejor, pero en la mayoría de los lugares del mundo no podremos permitirnos ese lujo”.