Resuelto el misterio de la enzima del “champiñón mágico”

La euforia y alucinaciones inducidas al comer los “champiñones mágicos” Psiclocybe tienen cientos de seguidores. Hace unos 60 años, Albert Hoffmann aisló la psilocibina y determinó su estructura mientras trabajaba en Sandoz. Esta molécula es el principal ingrediente de los champiñones mágicos y la responsable de sus efectos psicodélicos. Su descubrimiento, y los experimentos posteriores del psicólogo Timothy F. Leary de Harvard, dejaron a los científicos con ganas de disponer de una forma de preparar este compuesto a gran escala para usos médicos, como el tratamiento de la ansiedad y la depresión en personas con cáncer terminal y la adicción a la nicotina. Hasta ahora nadie había sido capaz de descubrir la ruta enzimática que usan los hongos para sintetizar psilocibina.

Janis Fricke, Felix Blei, y Dirk Hoffmeister de la Universidad Friedrich Schiller de Jena (Alemania), han identificado y caracterizado con el mayor detalle hasta la fecha las cuatro enzimas que los hongos utilizan para sintetizar la psilocibina. El equipo desarrolló también la primera síntesis enzimática del compuesto, un primer paso para su producción comercial (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, DOI: 10.1002/anie.201705489).

En su estudio, Hoffmeister y sus colaboradores secuenciaron el genoma de dos especies de hongos para identificar los genes que gobiernan la síntesis enzimática de la psilocibina. También emplearon bacterias y hongos modificados genéticamente para confirmar la actividad de estos genes y el orden exacto de los pasos de la síntesis. El proceso incluye una enzima recién descubierta que descarboxila el triptófano, y otras tres enzimas que añaden un grupo hidroxilo, catalizan la fosforilación y controlan dos metilaciones consecutivas de una amina. Sabiendo esto, el equipo desarrolló una reacción en ‘one-pot’ usando tres de las enzimas para preparar la psilocibina a partir de 4-hidroxi-L-triptófano.

Courtney Aldrich, químico médico en la Universidad de Minnesota en Twin Cities, alaba el trabajo de Hoffmeister y colaboradores por su hercúleo esfuerzo para elucidar la biosíntesis de la psilocibina. “Nuestro conocimiento sobre la biosíntesis de productos fúngicos va muy por detrás de la comprensión de las rutas biosintéticas bacterianas por una serie de razones,” apunta Aldrich. Por ejemplo, el genoma de los hongos es mucho más complejo, modificarlo mediante ingeniería genética no es algo sencillo, y cultivarlos para que produzcan cantidades suficientes de los metabolitos deseados no es nada trivial. “Este trabajo sienta las bases para desarrollar un sistema de fermentación que permita producir este potente agente psicodélico, con una historia y farmacología fascinantes,” añade Aldrich.

“La publicación de Hoffmeister y sus colegas es un genial ejemplo de cómo descubrir rutas biocatalíticas utilizando la genómica,” añade Jon S. Thorson, investigador de productos naturales en la Universidad de Kentucky. “Aunque la biosíntesis de la psilocibina sigue una serie de transformaciones químicas sencillas, este nuevo estudio identifica los genes responsables y describe por primera vez el mecanismo completo. Además, refuerza los conocimientos sobre algunas de las etapas clave que se propusieron hace cinco décadas. Este trabajo permitirá producir, mediante bioingeniería, psilocibina y otros análogos que pueden ser alternativas interesantes a las rutas sintéticas ya existentes.”

Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.