Iluminando La Materia Oscura Química

Hay compuestos químicos que nunca han mostrado actividad biológica, incluso después de probarlos repetidamente en multitud de ensayos. Pero esa "materia oscura química," o DCM por sus siglas en inglés (Dark Chemical Matter), podría tener actividad biológica que no ha sido descubierta todavía. Los científicos de la empresa farmacéutica Novartis han presentado en un nuevo artículo en la revista Nature Chemical Biology cómo los compuestos DCM pueden ser un punto de partida prometedor que guie al descubrimiento de nuevos medicamentos (Nat Chem Biol 2015, DOI: 10.1038/nchembio.1936).

"En este artículo se formula una pregunta muy importante", dice Paul Clemons, científico del Broad Institute (The Broad Institute of MIT and Harvard, en Cambridge, EE.UU.) que no participó en el estudio pero ha colaborado con algunos de los investigadores. "Sólo porque aún no hayamos visto ningún efecto, significa que, si continuamos buscando, ¿seguiremos sin encontrar ninguna actividad?"

El equipo de Novartis analizó los resultados de más de 650 ensayos, algunos provenientes de la colección de diseño de fármacos de la compañía y otros del programa de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés). Descubrieron que el 14% de las moléculas estudiadas en los ensayos de Novartis y el 36% en los del NIH nunca habían dado positivo en pruebas de actividad biológica.

Observaron que los compuestos DCM tendían a ser más solubles y menos hidrófobos, con pesos moleculares más bajos y con menos anillos aromáticos que los compuestos biológicamente activos. Pero los investigadores señalan que esas diferencias físicas por sí solas no llegan a explicar la falta de actividad en las moléculas de DCM.

“No hay una razón aparente por la que muchos de los compuestos de la DCM que hemos identificado hayan de ser inactivos en tantos estudios”, comenta Anne Mai Wassermann, una antigua investigadora postdoctoral de Novartis que en la actualidad trabaja para Pfizer. “Estos compuestos de DCM no son tan estructuralmente diferentes a otras moléculas que se suelen registrar como positivos”. De hecho, añade que casi todas las características estructurales de los compuestos “oscuros” se encuentran presentes también en compuestos activos.

Y es que el hecho de que un compuesto no haya mostrado todavía actividad en un ensayo biológico no significa que vaya a ser así en todas las pruebas futuras. Para poner un ejemplo de este hecho, el equipo de Novartis estudió compuestos de la DCM en varios análisis de rutina de la compañía y encontró que cuatro de estas moléculas tenían actividad antifúngica.

“Este estudio ha resaltado la visibilidad de los compuestos de la DCM respecto a cómo son percibidos como únicos o privilegiados cuando dan positivo en un ensayo”, dice John W. Davies, líder de la sección de descubrimientos in silico (por simulación computacional) de Novartis.

"Esperamos que puedan resultar ser específicas para ciertas dianas farmacológicas o especialmente selectivas en sus mecanismos de acción", dice Meir Glick, quien dirigió el estudio de Novartis pero ahora es director de Quimioinformática en Merck & Co.

Los compuestos DCM están en el extremo opuesto de la escala con respecto a un problemático grupo de moléculas "artefacto", las Pan-Assay Interference Compounds (PAINS), que habitualmente muestran actividad durante los ensayos y que a menudo son falsos positivos.

(N del .T: Para saber más de estos PAINS, puede leer un artículo publicado en Nature en 2014 que sacaba a la luz este hecho.)

"Marcar compuestos como DCM puede resultar útil en el cribado de alto rendimiento para resaltar su potencial, así como señalar los PAINS puede resaltar su grave riesgo en potencia", dice Michael A. Walters, un experto en la selección de alto rendimiento de la Universidad de Minnesota, Twin Cities (Minneapolis - Saint Paul, EE.UU.).

En el cribado de compuestos de DCM, según Jonathan B. Baell, un experto en screening de compuestos químicos de la Universidad de Monash (Victoria, Australia), "hay una probabilidad relativamente alta de no encontrar ningún positivo, pero si éste aparece, su supuesta selectividad es entonces muy valiosa."

Traducción al español producida por Greco González Miera de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.