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Synthesis

十四年的努力成功带来亚甲基活化反应

该技术使用金属插入方式,实现催化得到亚甲基 C–H 键的对映异构选择性衍生物。

by Stu Borman
September 5, 2016 | APPEARED IN VOLUME 94, ISSUE 35

 

于先生及其同事借助钯催化剂和配体,活化亚甲基 C–H 键中的一个,形成手性芳香基衍生物。

活化有机化合物上的特定 C-H 键使之转换为 C–C 键或其他衍生物,这在合成有机化学行业一直都是长久追寻的目标。

一组工作量相关数字

14: 开发新反应的年数

15: 从事该项目的大学生和研究生人数

30: 从事该项目的博士后人数

在过去数十年间,化学家通过插入金属原子到 C–H 键之间,使多种 C–H 键活化。 但是,活化最普通类别的 C–H 键,即在亚甲基 (CH2) 基团中然后将它们转换为手性中心,这在很大程度上来说是一个未解的问题。

加州斯克里普斯研究所的于金泉及其同事开发了一种可载入教科书的反应方式 — 首创使用金属插入方法,催化得到 C–H 键的对映异构选择性衍生物。 这一方法可转换距离氨基和羰基基团两个碳原子距离的亚甲基转换为手性中心(Science 2016, DOI: 10.1126/science.aaf4434)。

于先生称,对映异构选择性活化这些所谓的 β-亚甲基“是我的第一个独立项目,于 2002 年在剑桥大学开始,” “这项成果达成历时 14 年。”

瑞士苏黎世联邦理工学院不对称合成专家 Erick Carreira 评价道,“于先生所在的前沿研究团队成功实现了先前似乎不可实现的反应”。 “这一创举代表了该领域的一个巨大进步,为光学活性结构单元的合成开启了新的前景。”

除了氨基和羰基化合物之外,于先生相信,这一方法可以延伸到其他类别的底物。 与他合作的一支百时美施贵宝公司团队正在使用新的反应来合成候选药物。

共轭加成,一种不涉及金属插入的经典反应,也可以在羰基基团附近引入手性中心,但是需要烯烃基团存在,或者先将该基团置于 β 位,这一方法并不是总是方便可行。

在新反应中,钯与简单双齿配体(这一配体以两种方式与底物配对)将钯插入 β 亚甲基的其中一个 C–H 键。 随后,化学家可用芳香基取代金属。 该反应产率良好,得到高比例的特定手性产物。

尽管配体看似简单,对其适当结构进行的工程设计耗费大量了工作,这是新反应建立的关键。 加州大学洛杉矶分校的 Kendall N. Houk 及其同事为该反应建立了配体-底物相互作用计算模型,因此助益良多。

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