La síntesis de una toxina de las ranas venenosas de dardo trae sorpresas

Las coloridas ranas del género Phyllobates saltan por la selva colombiana sin miedo de ser engullidas por predadores gracias a la potente toxina esteroidea (-)-batracotoxina que tienen en su piel. Los nativos de la región capturan las ranas para usar esta toxina en la punta de sus dardos, lo que da a estos anfibios su nombre común: las ranas punta de flecha.

La (-)-batracotoxina, tóxica para el corazón y el sistema nervioso, es una agonista que fuerza la apertura de los canales de iones de sodio. Esta propiedad hace que el compuesto sea una herramienta bioquímica útil a la hora de estudiar estos canales, relevantes en la salud cardiaca y la percepción del dolor. Pero al entrar estas ranas en peligro de extinción, las reservas de (-)-batracotoxina empiezan a escasear. Unos químicos de la Universidad de Stanford han informado de la síntesis asimétrica en 24 pasos de la (-)-batracotoxina, dando a los investigadores la oportunidad para generar esta molécula así como nuevos análogos, que podrían ser usados como sondas biológicas y posiblemente también como medicamentos (Science 2016, DOI: 10.1126/science.aag2981).

“La batracotoxina es un agente químico singular que afecta al funcionamiento de los canales en multitud de formas, y no sabemos exactamente cómo hace esto a un nivel molecular”, dice Justin Du Bois, quien dirigió la investigación en la que estaban involucrados Matthew M. Logan, Tatsuya Toma y Rhiannon Thomas-Tran. “Nos gustaría ser más listos a la hora de diseñar moléculas que modulen una función del canal”, dice, explicando cómo en vez de encender el canal, tal y como hace la (-)-batracotoxina, sería mejor si encontrasen moléculas que pudieran regular la función del canal como hace un regulador de intensidad de luz.

 La síntesis desarrollada por el grupo de Du Bois presenta una cascada radical que combina el sistema de anillos fusionados. Con sólo 24 pasos, es un poco más corto que las síntesis anteriores que requerían más 40 pasos. También ofrece oportunidades para añadir estratégicamente sustituyentes a la molécula.

Al encontrar una forma de sintetizar la (-)-batracotoxina a partir de sus bloques fundamentales, el grupo de Du Bois decidió hacer también la imagen especular del compuesto: (+)-batracotoxina. Para sorpresa de los investigadores, a pesar de que este isómero artificial se une al mismo sitio que la toxina natural, su efecto es completamente distinto: actúa como antagonista, bloqueando el canal de sodio.

“Es un gran ejemplo de cómo la síntesis química puede facilitar estudios que de otra forma serían difíciles —en el caso del isómero artificial, imposibles— de llevar a cabo con el material de la fuente natural”, dice Sarah Reisman, una experta en la síntesis de productos naturales en Caltech. William Catterall, un experto en canales de iones de la Universidad de Washington, dice que la síntesis del grupo de Du Bois “da pie a oportunidades extraordinarias para probar los procesos de los canales de sodio que dependen del voltaje con un poderoso nuevo grupo de reactivos y desarrollar potencialmente nuevos medicamentos inhibidores de los canales de sodio que podrían usarse para tratar dolencias como arritmia cardiaca, epilepsia y dolor crónico”.

Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.