Volume 95 Issue 16 | p. 4
Issue Date: April 17, 2017 | Web Date: April 13, 2017

Una ruta sencilla para preparar ésteres y ácidos borónicos

La nueva metodología intercambia ácidos carboxílicos por grupos funcionales de boro en las fases finales de las síntesis
Department: Science & Technology
Keywords: synthesis, boronic acid, boronate ester
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Un ácido carboxílico puede convertirse en un éster borónico en una reacción one-pot. La hidrólisis conduce al ácido borónico, que en este ejemplo es el bortezomib (Velcade).
A scheme showing a synthesis of bortezomib (Velcade)
 
Un ácido carboxílico puede convertirse en un éster borónico en una reacción one-pot. La hidrólisis conduce al ácido borónico, que en este ejemplo es el bortezomib (Velcade).

El boro –el querido ‘bicho raro’ de la tabla periódica– tiene un comportamiento químico singular gracias a su orbital p vacío. Esto ha hecho que los ácidos borónicos y los boronatos (ésteres) sean indispensables en numerosos compuestos como los que llevan a cabo las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, polímeros, e incluso algunos medicamentos como los antitumorales bortezomid (Velcade) e ixazomib (Ninlaro). Pero, aunque existen varios métodos para sintetizar estos derivados de boro, ninguno es trivial.

El grupo de Phil S. Baran en el Instituto de Investigación Scripps, en California, ha encontrado un método práctico y sencillo para convertir ácidos carboxílicos en ácidos y ésteres borónicos. (Science 2017, DOI: 10.1126/science.aam7355). El método funciona en ácidos carboxílicos primarios, secundarios y terciarios, así como en ácidos carboxílicos de péptidos y productos derivados de productos naturales. También tolera una gran gama de grupos funcionales, por lo que puede usarse en las etapas finales de la síntesis de moléculas altamente funcionalizadas. Por ejemplo, el grupo de Baran preparó un derivado de ácido borónico análogo del antibiótico vancomicina, un compuesto lleno de estereocentros y grupos funcionales. Gracias a las condiciones de la reacción, solamente se modificó el ácido carboxílico de la vancomicina. Para convertir un ácido carboxílico en un compuesto de boro, el equipo de Baran primero lo transforma en un éster de N-hidroxi-ftalimida activo frente a condiciones redox. Este luego sufre una borilación descarboxilativa en presencia de un catalizador de níquel, un ligando bipiridina y bis(pinacolato)diboro para preparar el éster borónico. Estas dos reacciones pueden llevarse a cabo en un solo reactor(one-pot). Los ésteres borónicos pueden hidrolizarse para obtener los ácidos de boro.

El nuevo método “tendrá aplicación inmediata en laboratorios de universidades e industria farmacéutica,” comenta Stephen L. Buchwald, químico orgánico sintético del MIT. “La cantidad de sustratos probados y la complejidad de las aplicaciones que se describen son espectaculares.”

“Me gusta particularmente la posibilidad de obtener moléculas complejas en las últimas etapas de la síntesis,” añade Derek Lowe, químico médico y autor del popular blog “In the Pipeline.” “Pegar un ácido borónico en ese punto es deseable, pero nunca lo considerarías por lo complejo que es sintéticamente.”

En otra demostración de la capacidad del método, el grupo de Baran colaboró con científicos de Calibr para hacer ácidos borónicos análogos de inhibidores de la neutrófilo-elastasa humana. Esta enzima es una diana terapéutica en enfermedades pulmonares como la fibrosis quística y la obstrucción pulmonar crónica. Calibr había trabajado con inhibidores que se habían estancado en la Fase II de los estudios clínicos por su baja potencia. Los compuestos sintetizados por Baran, con un ácido borónico añadido, han demostrado ser mucho más potentes que los testados inicialmente en varios ensayos, incluyendo pruebas enzimáticas. Calibr está estudiando actualmente la eficacia de estos compuestos in vivo.

“Siempre le digo a la gente que apenas sé qué significan las siglas del ADN, me cuesta imaginar hacer contribuciones reales a la biología o la medicina,” dice Baran. “Pero sabemos química. Este es un ejemplo de un problema de química orgánica muy fundamental que tiene implicaciones inmediatas en muchas áreas: materiales, medicina, sustancias de valor añadido… Hay cientos de aplicaciones prácticas.”


Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

 
Chemical & Engineering News
ISSN 0009-2347
Copyright © American Chemical Society

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