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Transformando el fósforo en un centro quiral

Un catalizador sintetiza fosfatos y fosforamidatos con una gran estereoselectividad y rendimiento

by Stu Borman
April 30, 2017 | APPEARED IN VOLUME 95, ISSUE 18

El carbono no es el único tipo de centro quiral en los compuestos orgánicos. El fósforo también puede ser quiral. Muchas técnicas sintéticas de catálisis funcionan muy bien a la hora de crear centros quirales de carbono. Se echaban en falta métodos de catálisis comparables que sinteticen fosfatos y fosforamidatos quirales (fosfatos con un grupo NR2 en vez de un grupo OH) y que lo hagan con una alta estereoselectividad. Pero Daniel A. DiRocco y sus compañeros de Merck & Co. han desarrollado uno (Science 2017, DOI: 10.1126/science.aam7936).

Reaction scheme showing a merck pronucleotide being synthesized using an organic catalyst.

El método podría facilitar el acceso a fosforamidatos de nucleósidos, también llamados pronucleótidos –profármacos con centros quirales de fósforo. Los análogos de nucleósidos, como el fármaco AZT contra el VIH, constituyen casi la mitad de las medicinas antivirales y anticáncer aprobadas, y los pronucleótidos tienen propiedades aún mejores, lo cual hace que sea un campo de investigación creciente en el ámbito del descubrimiento de nuevos fármacos.

Para que los análogos de nucleósidos puedan hacer su trabajo —bloquear la síntesis de ácido nucleico o inducir la muerte celular—, las células deben ‘pastorearlos’ a su interior a través de las proteínas de transporte de membrana. Es entonces cuando los análogos de nucleósidos deben ser activados por las tres fases de fosforilación enzimática, una inicial más lenta y dos más rápidas. En cambio, los pronucleótidos entran en la célula por sí mismos, sin proteínas de transporte; se activan rápidamente en las células mediante dos fosforilaciones rápidas; y son menos propensos a romperse enzimáticamente o ser expulsados de la célula antes de haber funcionado. El primer pronucleótido aprobado fue Sovaldi, el fármaco de Gilead Sciences para la hepatitis C.

La síntesis asimétrica directa del fosfatos y fosforamidatos quirales ha sido escasa, y los procedimientos de conversión y separación usados habitualmente para producir los compuestos tienden a ser lentos e ineficientes.

Para diseñar una síntesis catalítica directa y eficiente, el grupo Merck empezó a trabajar en el marco de los dihidropirrolimidazoles que Wanbin Zhang de la Universidad Jiao Tong de Shanghai y sus compañeros habían desarrollado anteriormente como catalizadores quirales. Los mejores catalizadores de Zhang creaban centros quirales de fósforo con una esteroselectividad del 74:26 y un rendimiento del 62% –bueno, pero no lo suficiente como para usarlos en la producción farmacéutica.

Los investigadores de Merck emplearon modelos computacionales, y análisis informáticos y cinéticos para desarrollar catalizadores modificados con mejores habilidades. Diseñaron estos catalizadores para que formasen centros quirales de fósforo más eficientemente al optimizar su capacidad para emplear tres mecanismos parecidos a los enzimáticos: la activación de grupo saliente, la activación nucleofílica y la estabilización del estado de transición electrostático. El mejor catalizador del equipo combinaba un clorofosforamidato y un nucleósido para fabricar un candidato farmacológico pronucleótido (el mostrado) con un estereoselectividad del 99:1 en el centro fosfórico y un rendimiento del 92% —muy adecuado para la fabricación de medicamentos. El pronucleótido, MK-3682, se encuentra actualmente en fase III de las pruebas clínicas para tratar la hepatitis C.

El catalizador modificado “muestra un estereocontrol excelente en la fosforilación asimétrica”, dice Zhang. “Estoy muy feliz por poder ver este descubrimiento.” Fabrizio Pertusati, de la Universidad de Cardiff, ayudó a desarrollar los primeros pronucleótidos y destaca que el nuevo catalizador es estereoselectivo para la estereoquímica R de los centros fosfóricos, pero que Sovaldi y el otro pornucleótido de Gilead, Vemlidy, tienen una quiralidad S para el fósforo. El método de descubrimiento del catalizador de Merck es ya “extremadamente bueno”, dice Pertusati, “y sería excelente si llegase en algún momento a realizar catalizadores que también sinteticen centros fosfóricos S.”

En efecto, DiRocco y sus compañeros creen que su conocimiento detallado de la enzima del nuevo catalizador como mecanismo de acción debería permitirles diseñar catalizadores similares que sinteticen un amplio rango de compuestos quirales con fósforo.


Traducción al español producida por Juan José Sáenz de la Torre de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

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