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Synthesis

Aril aminas fáciles de hacer

Un reactivo con un nitrógeno electrófilo sintetiza fácilmente aminas secundarias

by Bethany Halford
July 6, 2017 | APPEARED IN VOLUME 95, ISSUE 28

Credit: C&EN
Un ataque sencillo de un reactivo de Grignard en una imina derivada de malonato da una amina secundaria no simétrica (arriba), mientras que un ataque doble del mismo Grignard en la oxima produce una amina secundaria simétrica (abajo).

Los químicos orgánicos adoran los grupos funcionales, quizás su preferido, el más perseguido de esos amores platónicos sea el grupo amina. Las arilaminas, por ejemplo, son componentes importantes en fármacos y otros compuestos bioactivos. Pero sintetizarlas requiere del uso de metales de transición y ligandos que puede llevar mucho tiempo probar y suelen ser caros de eliminar si contaminan el producto final.

Este nuevo método, capaz de construir diaril, arilalquil y dialquilaminas tanto simétricas como no simétricas, brinda a los químicos una gran oportunidad para preparar estas importantes estructuras sin usar metales y ligandos.

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Credit: Adam Gyomore
Los químicos de la Universidad de Rice JamesSiriwongsup, Kürti, and Kattamuri (de izquierda a derecha) muestran el reactor que usaron para sus reactivos umpolung.
Credit: Adam Gyomore
Los químicos de la Universidad de Rice JamesSiriwongsup, Kürti, and Kattamuri (de izquierda a derecha) muestran el reactor que usaron para sus reactivos umpolung.

El “umpolung” –una palabra graciosa que tienen los químicos para referirse a un grupo funcional que invierte su polaridad– es el secreto de este método. Los investigadores, liderados por László Kürti de la Universidad de Rice, Daniel H. Ess de la Universidad Brigham Young, y Guigen Liof de la Universidad Nanjing y la Universidad Texas Tech, han descubierto una serie de iminas y una oxima–todas derivadas del malonato– en las que un nitrógeno que normalmente es nucleófilo se vuelve electrófilo. La inversión de polaridad puede atribuirse a la capacidad de atraer densidad electrónica de los grupos carbonilo vecinos en estas moléculas. Esta propiedad, combinada con sustituyentes voluminosos, sirve de guía a nucleófilos como los reactivos de Grignard para llevar a cabo un ataque sobre este nitrógeno extrañamente electrófilo. Un ataque sencillo a la imina genera productos no simétricos, mientras que un ataque doble produce los productos simétricos (J. Am. Chem. Soc. 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b05279).

”Esto es algo con lo que nos topamos hace un tiempo buceando en la bibliografía,” dice Kürti sobre esta aproximación de umpolung. “No hemos sido los primeros en pensarlo.” Pero hasta ahora las iminas con nitrógenos electrófilos no podían aplicarse de forma general para obtener aminas secundarias. El postdoc de Kürti, Padmanabha V. Kattamuri, sintetizó más de doce iminas diferentes en busca de una que tuviera la reactividad soñada.

La imina es fácil de hacer–en el laboratorio de Kürti se preparan habitualmente cantidades grandes (400 gramos) de la cetona precursora. A partir de ahí, pueden sintetizarse iminas electrófilas con casi cualquier amina primaria, o se puede preparar también la oxima tosilada electrófila. La reacción con un nucleófilo seguida de la eliminación del fragmento de malonato mediante oxidación conduce a la deseada amina secundaria.

“Los investigadores han hecho un estudio impresionante que incluye la síntesis de un amplio rango de aminas,” comenta Erick M. Carreira, un experto en síntesis orgánica y reacciones de transferencia de heteroátomos en la ETH de Zúrich. El trabajo, dice, “va a tener una gran repercusión en la comunidad de químicos sintéticos.”

Carreira indica también que hace tiempo que se está buscando reactivos capaces de crear aminas a partir de precursores organometálicos sencillos. “Necesitamos moléculas que contengan nitrógenos electrófilos y minimicen la tendencia a utilizar productos peligrosos con los que te entran ganas de huir del laboratorio.” Las iminas y oximas del equipo de Kürti, Ess y Li llenan ese nicho.

Kürti señala que las iminas no sólo reaccionan con reactivos de Grignard, sino que también lo hacen con enolatos, lo que permite a los químicos preparar aziridinas, morfolinas, y otros heterociclos nitrogenados de tamaño mediano usando estos reactivos electrófilos. “Son muy versátiles, no sirven sólo para hacer diarilaminas,” dice. “Puedes hacer un montón de heterociclos muy útiles con patrones de sustitución únicos.”


Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

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