Volume 95 Issue 29 | p. 5
Issue Date: July 17, 2017 | Web Date: July 14, 2017

Los cánceres resistentes a los tratamientos tienen un talón de Aquiles

El punto débil más habitual es un tratamiento con fármacos que lleva a la muerte celular inducida por hierro
Department: Science & Technology
Keywords: cancer, peroxidase, chemical biology, screening
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Schreiber (izquierda) y Vasanthi S. Viswanathan, primer autor del nuevo artículo, en su laboratorio del Instituto Broad.
Credit: John K. Eaton
Photo of Schreiber and coworker Vasanthi S. Viswanathan.
 
Schreiber (izquierda) y Vasanthi S. Viswanathan, primer autor del nuevo artículo, en su laboratorio del Instituto Broad.
Credit: John K. Eaton
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El ML210 es uno de los diferentes compuestos que inhibe GPX4, una enzima que protege a las células cancerosas resistentes al tratamiento de la muerte celular.
Chemical line structure of GPX4 inhibitor ML210.
 
El ML210 es uno de los diferentes compuestos que inhibe GPX4, una enzima que protege a las células cancerosas resistentes al tratamiento de la muerte celular.

Algunas células cancerígenas llegan a volverse resistentes a los tratamientos habituales, tales como radioterapia, quimioterapia, e inmunoterapia, mediante mutaciones o cambios en los patrones de expresión de los genes.

Un nuevo estudio describe que estos cánceres resistentes al tratamiento tienen un punto débil: dependen de una enzima para protegerse de los radicales libres que produce el hierro (Nature 2017, DOI: 10.1038/nature23007). Según el equipo de investigación encabezado por Stuart L. Schreiber, del Instituto Broad (MIT, Massachusetts, EEUU) y la Universidad de Harvard (Massachussets, EEUU), este trabajo abre una posible nueva vía en la lucha contra el cáncer en pacientes que actualmente no tienen opciones reales de tratamiento, puesto que los tratamientos habituales no dan resultado en ellos.

A menudo las células cancerosas se vuelven resistentes a los tratamientos debido a mutaciones genéticas. Sin embargo, este nuevo estudio se centra en las células cancerosas mesenquimales que adquieren resistencia a través de cambios en la expresión de los genes. Los investigadores creen que esta “plasticidad” en la expresión de los genes es una respuesta inicial de las células cancerosas al tratamiento, tras la cual las células empiezan a mutar igualmente.

El equipo de investigación probó toda una librería de pequeñas moléculas que pudieran romper el blindaje celular. Los experimentos de cribado mostraron que las células tenían una susceptibilidad inusualmente alta a la ferroptosis, una forma de muerte celular autoinducida recientemente descubierta, en la cual el hierro cataliza la formación de radicales libres que matan a las células.

Más específicamente, el equipo de investigación encontró moléculas que matan las células cancerígenas mesenquimales mediante inhibición de la selenoenzima denominada glutationa peroxidasa 4 (GPX4). Las células mesenquimales oxidan lípidos poliinsaturados para formar los correspondientes peróxidos lipídicos. El hierro presente en las células puede reaccionar con estos lipoperóxidos, ahora abundantes en exceso, formando liporadicales que causan ferroptosis. Para proteger a la célula de la ferroptosis, la GPX4 reduce los peróxidos lipídicos a alcoholes lipídicos.

 

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Las células cancerosas resistentes al tratamiento oxidan las grasas poliinsaturadas formando peróxidos lipídicos. El hierro puede reaccionar con los peróxidos para producir liporadicales que envenenan las células, causando ferroptosis. Pero el GPX4 reduce los peróxidos lipídicos, protegiendo a las células de la ferroptosis. Los agentes como ML210, que bloquean GPX4, explotan la susceptibilidad de las células a la ferroptosis y permiten que las células se suiciden.
Credit: Adapted from Nature
Schematic shows two resistant-cancer cell pathways—one leading to ferroptosis and one controlled by GPX4, which inhibits ferroptosis.
 
Las células cancerosas resistentes al tratamiento oxidan las grasas poliinsaturadas formando peróxidos lipídicos. El hierro puede reaccionar con los peróxidos para producir liporadicales que envenenan las células, causando ferroptosis. Pero el GPX4 reduce los peróxidos lipídicos, protegiendo a las células de la ferroptosis. Los agentes como ML210, que bloquean GPX4, explotan la susceptibilidad de las células a la ferroptosis y permiten que las células se suiciden.
Credit: Adapted from Nature

Los inhibidores de GPX4 bloquean esta vía de protección celular, y emplean la susceptibilidad de la célula cancerosa a la ferroptosis para inducirlas al suicidio. En cultivos celulares y experimentos sobre ratones, varios inhibidores de GPX4 de la librería de compuestos ensayada por este equipo mataron células cancerígenas que habían mostrado resistencia al tratamiento, incluyendo células cancerosas de pulmón, páncreas, próstata y melanomas.

Schreiber describe este trabajo como “una aproximación basada en la química biológica para tratar de comprender la resistencia”. Los avances clave de este estudio “fueron obtenidos observando un extraño patrón de sensibilidad de 900 líneas celulares cancerígenas a 500 sondas moleculares selectivas”, comenta Schreiber. Para ayudar a otros investigadores del área a encontrar más vulnerabilidades en las células cancerígenas y acelerar nuevos descubrimientos terapéuticos, el equipo de Schreiber ha dado libre acceso a los datos de cribado y a las herramientas de análisis, que se encuentran disponibles online en el sitio de internet Portal de Respuestas Terapéuticas al Cáncer.

Desde la Universidad de Pennsylvania (Pennsylvania, EEUU), el investigador Arjun Raj, que ha estudiado cánceres resistentes al tratamiento, explica que el trabajo es de alta importancia. “Uno de los descubrimientos más significativos es que las células cancerosas resistentes al tratamiento presentan algunas líneas generales convergentes que pueden ser explotadas terapéuticamente, en lugar del examen caso a caso, matando moscas a cañonazos, que es el que actualmente se utiliza” para tratar cánceres resistentes, destaca este investigador. “La identificación de la vía GPX4 genera muchas e interesantes posibilidades terapéuticas.”


Traducción al español producida por Esteban Urriolabeitia de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

 
Chemical & Engineering News
ISSN 0009-2347
Copyright © American Chemical Society

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