Volume 95 Issue 36 | p. 6
Issue Date: September 11, 2017 | Web Date: September 6, 2017

Una síntesis más sencilla de un alucinógeno arroja sorprendentes resultados

Un artículo publicado ChemRxiv aborda la síntesis de un análogo de la salvinorina A que elimina el picor en ratones
Department: Science & Technology
Keywords: Synthesis, kappa opioid receptor, strategic bond analysis, total synthesis, ryan shenvi
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La eliminación de un grupo metilo de la salvinorina A estabiliza la molécula y simplifica su construcción.
Structure of salvinorin A and 20-norsalvinorin.
 
La eliminación de un grupo metilo de la salvinorina A estabiliza la molécula y simplifica su construcción.

La salvinorina A es un alucinógeno producido por la planta mexicana Salvia divinorum, y tiene un gran potencial en el tratamiento del picor y el dolor porque activa el receptor de opiáceos kappa y evita el receptor mu, un receptor hermano asociado con la adicción a opiáceos. Los químicos han tratado de sintetizar la salvinorina A alterando ligeramente su estructura buscando conservar sus propiedades analgésicas y eliminar sus efectos psicoactivos. Pero el esqueleto de la salvinorina es difícil de construir.

Ahora, un equipo de científicos en las sedes de California y Florida del Instituto Scripps, en colaboración con investigadores de la Universidad de California del Sur, describen una síntesis total de 10 pasos para preparar 20-norsalvinorina A (ChemRxiv2017, DOI: : 10.26434/chemrxiv.5318188). El compuesto es casi idéntico a la salvinorina salvo por un grupo metilo, y se une a los receptores kappa con una afinidad muy similar al producto natural. Cuando se administra el compuesto a ratones, alivia el picor.

Este trabajo es uno de los primeros manuscritos enviados ChemRxiv, una página web en periodo de beta que almacena ‘preprints’ de artículos científicos. Esta plataforma está gestionada por la ACS en colaboración con la Royal Society of Chemistry (Reino Unido), la GDCh (Alemania) y otras organizaciones. Los autores no han comentado el artículo con C&EN salvo para confirmar que es científicamente correcto, debido a las políticas de embargo de la revista donde han enviado el artículo completo.

Un problema habitual de la síntesis total de la salvinorina A y sus análogos es su tendencia a epimerizar, cambiar la quiralidad de uno de sus centros quirales, según explica el químico sintético Mark Rizzacasa de la Universidad de Melbourne. Cuando la salvinorina A epimeriza, se convierte en el 8-epi isómero, que es mucho más estable pero menos activo.

Basándose tanto en cálculos como en datos experimentales, los investigadores, liderados por Ryan Shenvi de Scripps, proponen que esta epimerización está controlada por una interacción desfavorable entre un átomo de hidrógeno y el grupo metilo C20 de la molécula. Propusieron que eliminando dicho grupo metilo y preparando la 20-norsalvinorina A podrían estabilizar la estructura. La afinidad de este análogo por anclarse al receptor de opiáceos kappa era desconocida, pero los investigadores llevaron a cabo cálculos computacionales que sugerían que la nueva molécula mantendría esta interacción.

“Prestar atención al modelo computacional les dio confianza, en cierto modo, pero no deja de ser un acto de fe,” dice Jonathan Scheerer, químico orgánico en el William & Mary.

La salvinorina A se había sintetizado anteriormente en 20-29 pasos. La nueva ruta consigue obtener la 20-norsalvinorina en 10 pasos y además incluye una secuencia de seis pasos a un intermedio (con un 13% de rendimiento) que puede funcionalizarse para producir otros análogos similares. .

Además de la 20-norsalvinorina A, el equipo de investigación preparó otros análogos que también demostraron preferencia por unirse al receptor kappa frente a los receptores de opiáceos mu y delta.


Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

 
Chemical & Engineering News
ISSN 0009-2347
Copyright © American Chemical Society

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