Volume 96 Issue 5 | p. 5 | News of The Week
Issue Date: January 29, 2018 | Web Date: January 25, 2018

Pfizer analiza 1500 reacciones diarias mediante su sistema de flujo automatizado

Esta estrategia compara rápidamente los resultados obtenidos según los diferentes reactivos, condiciones y disolventes utilizados en la reacción.
Department: Science & Technology
News Channels: Organic SCENE
Keywords: Drug discovery, reaction screening, flow chemistry, cross-coupling
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Como se muestra en el esquema, este sistema automatizado de Pfizer utiliza válvulas, bombas un automuestreador y unidades LC/MS para analizar rápidamente reacciones bajo un rango de condiciones con disolventes volátiles y no volátiles.
Credit: Adaptado de Science
Schematic shows flow path from solvent pump to injection site to reactor and finally to LCMS analysis systems and waste collection unit.
 
Como se muestra en el esquema, este sistema automatizado de Pfizer utiliza válvulas, bombas un automuestreador y unidades LC/MS para analizar rápidamente reacciones bajo un rango de condiciones con disolventes volátiles y no volátiles.
Credit: Adaptado de Science

Optimizar las condiciones de reacción y encontrar la mejor manera de reproducirlas a escala en la producción de compuestos para exámenes clínicos y la comercialización de fármacos puede ser tedioso, largo y caro. Pero para mejorar estas limitaciones, los investigadores de Merck & Co. desarrollaron en 2015 un sistema basado en una placa microtituladora en la que se pipetean nanolitros de los reactivos y después se analizan reacciones de acoplamiento cruzado a escala nanomolar a razón de más de 1500 diariamente (Science 2015, DOI: DOI: 10.1126/science.1259203). Sin embargo, ese sistema requiere el uso de disolventes no volátiles, que no se evaporen con facilidad de los pocillos abiertos de la microtituladora y las reacciones no pueden calentarse.

Inspirados por el sistema Merck y los avances en la química de flujo, los investigadores de Pfizer aspiraban a construir un sistema de alto rendimiento más flexible para descubrir reacciones químicas. Damith Perera, Paul Richardson, Neal W. Sach y sus colegas en Pfizer afirman haber desarrollado un instrumento automatizado que puede alternar entre disolventes volátiles y no volátiles y calentar las reacciones en un rango variado de temperaturas (Science 2018, DOI: 10.1126/science.aap9112). Este sistema fluido cerrado evita la necesidad de rehacer disoluciones de los reactivos cada vez que se requiere un nuevo disolvente.

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El sistema computarizado utiliza dos unidades LC/MS (en el centro) para analizar las reacciones llevadas a cabo por la unidad de flujo en el interior de una cámara seca (derecha).
Credit: Science
Photo of Pfizer reaction screening unit.
 
El sistema computarizado utiliza dos unidades LC/MS (en el centro) para analizar las reacciones llevadas a cabo por la unidad de flujo en el interior de una cámara seca (derecha).
Credit: Science

Para llevar a cabo una reacción, el usuario selecciona el llamado "disolvente portador" que fluye a través del sistema. Este disolvente puede cambiarse fácilmente en cualquier momento. Un auto-muestreador inyecta en el flujo los reactivos en cantidades de 1 µL, catalizadores y otros reactantes, cada uno en cantidades mínimas del disolvente más apropiado. Dichas cantidades sólo suponen alrededor del 1% del volumen de disolvente portador con el cual se mezclan, por lo que es una buena estimación asumir que las reacciones suceden únicamente en el disolvente portador.

Es muy común que los sistemas fluidos utilicen gases inertes o disolventes fluorados para separar las mezclas de reacción que avanzan por los conductos del sistema. El sistema de Pfizer mejora su eficiencia al eliminar dichos separadores, puesto que los componentes de cada set de reacción no difunden lo suficientemente rápido para mezclarse con los demás en el tiempo que dura la reacción, aproximadamente 1.5 minutos. El tiempo de análisis es mayor que el de reacción, por los que se alternan dos unidades de LC/MS para ajustarse al ritmo de salida del flujo.

Los investigadores implementaron el sistema para producir y evaluar 5760 reacciones de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con diferentes reactivos y condiciones, a un ritmo de más de 1500 diarias. "Ninguna otra reacción ha sido probada con más ahínco, ni en un tiempo tan corto, inferior a cuatro días," dice Sachs.

"Cuando se trasladen los métodos miniaturizados de alto rendimiento a flujo seguro que se obtendrán ventajas, como poder calentar o usar disolventes muy variados," apunta Tim Cernak de los Laboratorios de Investigación Merck en Boston, uno de los promotores del estudio que Merck llevó a cabo en 2015. El sistema de Pfizer necesita que las muestras de los reactivos y los catalizadores sean completamente solubles, y producir alta dilución al mezclar 1 µL con el relativamente alto volumen de flujo, dice Cernak, "así que el gran desafío todavía se mantiene en la tecnología miniaturizada de alto rendimiento que puede usar varios disolventes, pero todavía alcanzan concentraciones de reacción superiores a 0.1 M, lo que se requiere en muchas reacciones catalíticas. Sin embargo, este es un ejemplo realmente bueno de las interesantes tendencias de reacción que se pueden visualizar al llevar a cabo de forma sistemática miles de reacciones.”

El experto en síntesis orgánica por flujo continuo Wu Jie de la Universidad Nacional de Singapur apunta que, en su forma actual, el nuevo sistema es incapaz de evaluar procesos heterogéneos como las reacciones bifásicas gas-líquido o líquido-sólido, pero es un avance significativo que "podría ahorrar tiempo y dinero en la industria farmacéutica."

Los investigadores en Pfizer esperan poder añadir más capacidades a su sistema para reacciones fotoquímicas heterogéneas y análisis quirales. No tienen planes para comercializar el sistema, pero les gustaría ver que otros científicos lo adoptan. "Animamos activamente a los investigadores a que nos contacten si necesitan consejo," dice Sachs.


Traducción al español producida por Irene Maluenda Borderas de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

 
Chemical & Engineering News
ISSN 0009-2347
Copyright © American Chemical Society

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