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Biochemistry

我们肠道里的细菌可以分解许多常见药物

研究表明,制药公司在设计和测试新药时应该考虑细菌对药物的代谢

by Megha Satyanarayana and Lisa Jarvis
June 10, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 23

 

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细菌脱乙酰酶可以断裂药物地尔硫卓内部的乙酰基。

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在一项被一位微生物组研究者称为“整个微生物组研究领域中最重要的论文之一”的研究中,科学家团队编录了关于生活在我们肠道中的主要种群的微生物,是如何代谢约三分之二的用于治疗广泛人类疾病的常用药物的 。 研究结果表明,口服药物的效果可能不仅仅取决于我们的身体对其的吸收程度,也由我们肠道内微生物的行为来决定(Nature 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3)。

迈阿密大学的科学家Nichole Klatt表示,细菌对药物的作用比大多数人想象的要多。她研究肠道微生物对治疗艾滋病的药物的代谢,但并没有参与这篇论文的研究。 她说,结合之前一些针对单一药物的小规模研究,此项研究表明,在设计和测试新药时,让药物制造商考虑微生物组已经变得多么关键。 “我认为将会花费一定时间才能真正将此整合进去,成为人们(研发药物时)考虑的一部分。但我认为这也是该领域发展的方向。“她说道。

为了研究肠道微生物如何代谢不同的药物,由耶鲁大学医学院Andrew Goodman领导的研究小组测试了271种小分子药物针对76种细菌菌株的情况。这些菌株代表了人类肠道中最主要的细菌群,包括梭菌和拟杆菌。他们测试了像伊格替尼这样的抗癌药物(商品名:格列卫); 氟西汀(商品名:Prozac); 左炔诺孕酮(商品名为B计划 的紧急避孕药); 以及 抗高血压药物地尔硫卓 (商品名:Cartizem)。

这些药物中的三分之二在实验室培养液中被细菌代谢。有些药物能被少数菌种代谢,而另一些则能够被多数菌种代谢。 通过质谱分析,该团队可以对用药后的细菌排泄出的代谢产物进行分析。他们可以把特定的细菌菌种和 特定的代谢产物匹配起来,从而能够追踪这些细菌用于代谢这些药物的酶。

例如,拟杆菌属的菌种喜欢“切碎”酯和酰胺基团。 研究小组发现,一般来说,他们所测试的这类细菌优先代谢掉含有内酯、硝基、偶氮基和脲基的药物。

“识别细菌产生的代谢物是非常重要的”。计算生物学家Maria Zimmermann-Kogadeeva说道,她做了(这项研究)的大部分工作。“因为这能表明我们的肝脏和肠道细菌代谢药物之间的差异”。 肝脏代谢药物是用于从体内清除药物,往往不会产生有毒的副产品。 但是细菌使用这些小分子作为食物 ,它们从中获取其需要的(养料分子),而它们留下的代谢分子可能是有毒的。因此,即使在不影响药物功效的情况下,这也会影响药物的安全性。

科学家们还在小鼠体内测试了一些药物,以研究活体肠道内的细菌如何处理这些药物分子。 通过对没有肠道细菌的动物进行实验,用不同的菌种对它们进行接种,该团队可以控制小鼠肠道中有哪些细菌种类。 在一个案例中,他们发现细菌的脱乙酰酶负责代谢地尔硫卓。 同时,细菌的水解酶似乎代谢了许多不同的药物。

研究人员还研究了人类粪便样本,以确定在人类体内是否发生了类似的代谢。 例如,他们发现携带脱乙酰酶基因的菌种数量,和被代谢掉的含乙酰基的药物分子数量之间存在关联。

该研究小组憧憬,未来医生在进行治疗之前会筛选患者的微生物种类,以确定哪种药物可能有最好的效果。或者,如果没有最优化的药物选项的话,是否可以通过从粪便中移植特定的细菌菌种来促进疗效。

但默多克大学的人类代谢专家Jeremy Nicholson说,这个设想离现在还很遥远。 人体很复杂,肠道细菌以生物群落的形式存在,且随时间变化。 他说,人类的饮食会影响我们肠胃里的东西,所有这些因素都可能影响药物的代谢方式。

Nicholson称这项新研究“早就该有了”,但现在才刚起步。

Goodman也认同。他说:“我想说这些研究仅仅是处于初级阶段,” 他认为药物开发过程中的微生物种群测试从长远来看,可以减少药物公司的失败。“我们希望这些信息将有助于识别处于临床前期最有潜力的化合物。”.

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