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Cancer

Una toxina de E. coli asociada al cáncer de colon daña el ADN

La ‘colibactina’ alquila el ADN en las células que cubren nuestros intestinos, desencadenando lo que probablemente sea la primera etapa del cáncer

by Megha Satyanarayana
February 14, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 7

 

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La colibactina forma aductos con el ADN mediante una reacción entre el anillo de ciclopropano de la colibactina y un electrófilo, todavía desconocido.

En su búsqueda de las causas del cáncer colorrectal, los científicos llevan mucho tiempo investigando a las bacterias que viven en nuestro intestino como posibles culpables. Por ejemplo, los investigadores han encontrado que el contacto entre algunas bacterias y las células digestivas puede favorecer la formación de tumores, y también han averiguado que algunas células que se han vuelto cancerosas contienen, en su interior, moléculas de origen bacteriano. Pero todavía no han averiguado el mecanismo por el cual las bacterias podrían iniciar la transformación de células buenas a células tumorales.

Una publicación reciente revela nuevos detalles. Una toxina secretada por la bacteria Escherichia coli puede dañar el genoma de las células que cubren los intestinos alquilando su ADN. Si estas células no reparan el daño de forma precisa, los cambios en el código genético podrían acabar desembocando en cáncer, según Emily Balskus, la química de la Universidad de Harvard que lidera el estudio junto con la química Silvia Balbo, de la Universidad de Minnesota (Science 2019, DOI: 10.1126/science.aar7785).

Averiguar que hay interacciones químicas entre la toxina y el ADN es un avance muy importante para el campo, dice el bioquímico Jason Crawford de la Universidad de Yale, que también estudia la relación entre bacterias intestinales y cáncer. “Ese es el problema que intentamos resolver: ¿cómo regulan el cáncer colorrectal las bacterias?” dice Crawford. “Si logras entender eso, puedes desarrollar estrategias para prevenirlo.

La toxina se llama colibactina, pertenece a un grupo de moléculas que con ciclopropano en su estructura. Se sabe que los ciclopropanos pueden alquilar el ADN y formar unas estructuras llamadas aductos. Para encontrar estos aductos, el equipo de investigación usó un nuevo método de espectrometría de masas desarrollado por Balbo que localiza de manera específicas fragmentos de ADN que han sufrido cambios. Tras analizar con este método unas células de colon crecidas en cultivo, el equipo estudió los intestinos de ratones que habían sido infectados con un tipo de E. coli que produce colibactina. Identificaron varias estructuras que indicaban que los aductos de ADN se formaban tras una reacción entre el nitrógeno del anillo de adenina—una de las bases nitrogenadas del ADN—y el anillo de ciclopropano de la colibactina. Los espectros de masas sugieren que hay otra reacción entre el ADN y la colibactina que produce un anillo de tiazol, pero Balskus dice que todavía están intentando averiguar qué pasa exactamente.

Balskus dice que también necesitan encontrar el vínculo entre el ADN alquilado por la colibactina y el cáncer. Previamente, otros investigadores habían estudiado los mecanismos de reacción similares entre el ADN y agentes carcinógenos como el tabaco o antiguos tratamientos de quimioterapia. En esos casos, la base nitrogenada alquilada se descuelga de la hebra de ADN, lo que alerta a la maquinaria enzimática que se encarga de repararlo. Al llegar al lugar de los hechos, estas enzimas o bien tienen dificultades rellenando el hueco, o lo acaban rellenando con una base equivocada. Esta mutación induce la formación de tumores, o bien bloquea otros procesos que evitan la formación de tumores.

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Crawford plantea otra pregunta interesante: ¿Qué secuencia de ADN, alrededor de la adenina en cuestión, favorece el anclaje de la colibactina y acaba desencadenando la reacción? Esta información podría ayudar a los investigadores a entender qué adeninas tienen más riesgo de ser atacadas y alquiladas. Su equipo trabaja en el estudio de compuestos anticolibactina, incluido uno que fabrica la misma E. coli para protegerse del alto peligro que supone su propia toxina.

Mientras tanto, Balskus piensa que estos aductos podrían servir para desarrollar nuevos biomarcadores que identifiquen el cáncer colorrectal, y que quizás tengan potencial para el diagnóstico. Sería un nuevo tipo de biomarcador, pero tendría ventajas—indicaría daños en el ADN que ocurren muy temprano en el desarrollo tumoral.


Traducido al español por Fernando Gomollón para C&EN. La version original (en inglés) de este artículo está disponible aquí.


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