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Biological Chemistry

弗朗西丝•阿诺德、乔治·史密斯和格雷戈里·温特爵士共同分享2018年的诺贝尔化学奖

“生化三剑客”因利用进化的力量发现新的酶及结合蛋白而受到表彰

by Celia Henry Arnaud
October 3, 2018

 

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Credit: 图片来源:加州理工学院,密苏里大学以及英国医学理事会分子生物学实验室
阿诺德、史密斯和温特

2018年诺贝尔化学奖被授予给加州理工学院的弗朗西丝•阿诺德(Frances H. Arnold)以表彰其对酶的定向进化所做出的贡献,以及密苏里大学的乔治·史密斯(George P. Smith)和英国医学理事会分子生物学实验室的格雷戈里·温特(Gregory P. Winter)以表彰二位对多肽与抗体的噬菌体展示所做出的贡献。 阿诺德将获得约100万美元奖金的一半; 史密斯和温特将平分另一半。

 “今年的诺贝尔化学奖被授予给利用蛋白质进化的力量去解决分子科学中广泛的问题,”哈佛大学的刘如谦(David R. Liu)说道。他开发了另一种定向进化版本,被称为“噬菌体辅助的持续进化”。他说道: “我对史密斯、温特与阿诺德在这一多学科领域的贡献致以最崇高的敬意!该领域完美地融合了化学、分子生物学以及蛋白质科学。”

Credit: C&EN/ACS Productions
For a look at the research that earned the laureates a coveted call from Sweden, watch our newest episode of Speaking of Chemistry.

定向进化是一种迭代实验方法,涉及突变与筛选,从而加速地球上生命进化所需经历的自然选择过程。在阿诺德的技术中,她向起始酶的基因中引入随机突变,并在细菌中表达变异基因,然后筛选微生物产生的突变酶,寻找所期待的活性。 使用表现最佳的酶重复这一过程,研究人员可以找到在活性、结合亲和力、或特异性方面具有理想酶性质的蛋白质。

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Credit: Science
通过(酶的)定向进化,研究人员改变了这种酶中的12个氨基酸(红色圈),以产生一种能够以独特方式氧化烯烃的蛋白质(Science 2017,DOI:10.1126 / science.aao1482)。

阿诺德在1993年进行了第一次酶的定向进化实验。在该研究中,她进化了枯草杆菌蛋白酶E的一种版本,使其在高浓度的极性有机溶剂二甲基甲酰胺中具有活性。 经历了四轮诱变和筛选,最终所产生的酶拥有原始酶256倍的活性。

史密斯在1985年报道了第一个噬菌体展示法。这是一种基于样本库的方法,用以筛选结合特定分子的蛋白质。样本库中每一个体的基因都被插入到了编码噬菌体外壳蛋白III的DNA中。噬菌体是一种能够感染细菌的病毒,并在细菌内部进行感染以及繁殖。因此科学家可以使用靶分子作为诱饵来富集细菌释放的噬菌体。这些细菌的表面具有(科学家们)感兴趣的结合蛋白。

对所收集的噬菌体遗传物质进行测序,可以得到编码所需亲和力的蛋白质的基因。

温特拓展了噬菌体展示法,用以筛选新抗体。在 1990年,温特的团队报道了对一个折叠的、具有完整功能的抗体片段(称为单链可变片段)的噬菌体展示。 该实验第一次识别出了选择性抗体。这种抗体能够与鸡蛋白溶菌酶结合,但不能与人类溶菌酶或火鸡蛋白溶菌酶相结合 。

定向进化和噬菌体展示都已成为被广泛使用的技术。《化学化工新闻》 (C&EN)在《2015年值得关注的10大初创公司》(10 Start-ups to Watch in 2015) 中专题报道了Provivi,一家由阿诺德和她的两位同事创办的公司。 Provivi使用定向进化所开发的酶,制造用于害虫治理的昆虫信息素。 研究人员也使用噬菌体展示法去寻找具有高亲和力的抗体,将其用作药物。 使用噬菌体展示法所开发的第一种获批准药物,是Abbvie公司 开发的Humira(也称adalimumab)。该药物于2002年获得美国食品和药物管理局的批准。

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 “今年的诺贝尔化学奖是项了不起的奖项。它表彰了实验室中的进化,如何在短短几十年内,革新了我们针对生物分子特性进行应用的能力。这些应用以前在自然界中是不可想象的。”位于瑞士苏黎世的瑞士联邦理工学院定向进化专家Donald Hilvert说。

在对今年诺贝尔化学奖的“生物风味”进行评论的时候,美国化学学会会长Peter K. Dorhout说:“这就是化学。 化学是宽广且深刻的。 在这个进化酶的例子中,它是催化化学和有机化学。 去开发并理解用于评估细胞行为的关键工具,也是基础分析化学。“

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