O que os dados iniciais do remdesivir nos dizem sobre o combate ao COVID-19?

Nas próximas semanas, o mundo saberá se o remdesivir da Gilead Sciences, um antiviral desenvolvido para o Ebola, é eficaz contra o novo coronavírus. Com a pandemia de coronavírus aumentando - durante a semana de 23 de março, as infecções em todo o mundo ultrapassaram 500.000 e as mortes atingiram 25.000 - os resultados iniciais emergentes de vários estudos em estágio avançado estarão sob o microscópio.

Entretanto, especialistas em doenças infecciosas que estão na linha de frente alertam que é improvável que os dados respondam claramente à questão se o remdesivir funciona no COVID-19, a doença respiratória causada pelo vírus SARS-CoV-2. Os primeiros testes são feitos nos pacientes mais doentes e difíceis de tratar. Além disso, os antivirais não apresentam ótimo histórico em eliminar os coronavírus, que pode ser um pouco mais sofisticado do que o vírus RNA comum.

Ainda assim, alguns observadores do setor esperam que os estudos apontem um grau de sucesso suficiente para convencer a Food and Drug Administration dos EUA a aprovar o medicamento experimental da Gilead.

Quando uma nova doença infecciosa ameaça o mundo, o primeiro passo dos pesquisadores é procurar as terapias existentes que possam funcionar contra ela. Como afirma Sina Bavari, da Edge Bioinnovation Consulting and Management, quando você está com muita fome, prefere tirar uma lasanha do freezer do que preparar uma. Bavari passou muitos anos atuando como diretor científico do Instituto de Pesquisa Médica do Exército dos EUA para Doenças Infecciosas.

Quando o coronavírus começou a se espalhar, um dos primeiros compostos a ser retirado do freezer foi o remdesivir. Descoberto por Gilead e pelo instituto do Exército durante o surto de Ebola de 2014 na África Ocidental, o inibidor da RNA polimerase parecia uma boa escolha. Embora não tenha funcionado no Ebola - um fracasso que muitos atribuem ao atraso com que foi usado na progressão da doença - estudos em pessoas saudáveis e infectadas mostraram que a droga é bastante segura.

E os pesquisadores apontam para uma ciência sólida sobre por que o remdesivir ainda pode funcionar contra o COVID-19.

O genoma do SARS-CoV-2 é constituído por uma sequência de nucleotídeos que, durante a replicação, são reconstruídos, um a um, pela polimerase viral. A RNA polimerase dependente de RNA é um bom alvo de drogas porque é “quase exclusivamente associada ao vírus”, afirma o virologista da Universidade de Wisconsin-Madison, Andy Mehle. Os inibidores da polimerase serão altamente específicos para células infectadas, poupando as saudáveis.

É inserido o remdesivir, que age como uma imitação da adenosina - um dos nucleotídeos dessa cadeia.

O vírus é levado a incorporar a forma ativa da droga em seu genoma, impedindo-o de fazer mais cópias de si mesmo. O mecanismo pelo qual o remdesivir faz isso ainda não está claro, mas “os inibidores da polimerase funcionam principalmente causando mutações no genoma ou bloqueando a função da polimerase”, diz Mehle.

Embora Gilead tenha desenvolvido o remdesivir para o Ebola, que pertence a uma família de vírus diferente do SARS-CoV-2, a “maquinaria viral tem elementos em comum”, afirmou Erica Ollmann Saphire, especialista em vírus do Instituto de Imunologia La Jolla, por e-mail. Esses elementos comuns incluem polimerases, o que significa que, para qualquer “molécula segura, biodisponível e fabricável, a única questão restante é se ela funcionará contra esse outro vírus”, afirmou ela.

Durante a testagem do remdesivir em pessoas com Ebola, vários grupos acadêmicos e governamentais estavam explorando seu potencial para conter outros vírus, incluindo os coronavírus que causam SARS (síndrome respiratória aguda grave) e MERS (síndrome respiratória do Oriente Médio). Eles mostraram em experimentos de laboratório e estudos em animais que o remdesivir poderia tratar infecções e preveni-las completamente - o que os cientistas chamam de profilaxia.

De fato, o remdesivir é um dos dois únicos compostos altamente eficazes a serem obtidos em seis anos de triagem contra os coronavírus, segundo Mark Denison, especialista em coronavírus e diretor da Divisão de Doenças Infecciosas do Centro Médico da Universidade Vanderbilt. Denison colaborou com laboratórios da Universidade da Carolina do Norte e de outros lugares para identificar pequenas moléculas que impedem a replicação do coronavírus - e ainda funcionam se o vírus sofrer mutação. O outro composto eficaz, o EIDD-2801, foi descoberto pelos químicos da Emory University e recentemente licenciado para a Ridgeback Biotherapeutics.

Uma razão pela qual tantos compostos falharam é que os coronavírus são um pouco mais inteligentes do que outros vírus de RNA. Eles são os únicos com uma polimerase que pode corrigir erros em seus genomas, o que significa que eles podem detectar e ignorar as imitações que os caçadores de drogas normalmente projetam. O laboratório de Denison descobriu que o remdesivir, como o EIDD-2801, pode ignorar essa função de revisão.

Esses estudos, combinados com os dados de segurança do Ebola, forneceram uma justificativa para testar o composto contra o novo coronavírus.

No momento, cinco estudos de fase III estão testando o medicamento contra o COVID-19. Dois começaram na China no início de fevereiro - um deles em pessoas com doenças graves e o outro em pessoas com doenças leves a moderadas. Um deles é um estudo conduzido pelo Instituto Nacional de Saúde dos EUA, iniciado em fevereiro com o objetivo de testar o medicamento em qualquer paciente hospitalizado com evidências de envolvimento pulmonar. E dois são estudos liderados por Gileade que tiveram início em março - um em doença grave e outro em doença moderada.

Os primeiros dados devem vir dos estudos na China, seguidos rapidamente por um relatório inicial da Gilead. Com tanta pressão para encontrar um tratamento com COVID-19 - mesmo que seja modestamente eficaz - os resultados serão examinados de perto. Entretanto, muitos que estão na linha de frente alertam que, embora os estudos tenham sido cuidadosamente planejados, as respostas podem não ser claras.

“Não acredito que os estudos em andamento nos digam muito”, diz H. Clifford Lane, diretor clínico dos Institutos Nacionais de Alergia e Doenças Infecciosas, que supervisiona os estudos em andamento no NIH, incluindo o estudo remdesivir. “Os estudos podem nos dar algum indício, mas acredito que será importante lançar um estudo que se concentre nas doenças precoces” - antes que se tornem graves.

Um cenário provável é que vários estudos “não atingem significância estatística, mas mostram um resultado semelhante, e isso pode ser suficiente para dizer que provavelmente deveríamos usá-lo”, diz Lane. “É realmente difícil saber o que fazer.”

Libby Hohmann, professor associado de medicina e doenças infecciosas do Massachusetts General Hospital, é igualmente cauteloso. “Será um desafio revisar os dados, porque o protocolo permite uma grande variedade de doenças”, diz Hohmann, que lidera a participação do hospital no estudo do remdesivir do NIAID. “A menos que seja um sucesso extraordinário, pode ser difícil analisar de imediato.”

Uma questão é que os primeiros estudos a serem lidos são aqueles focados nos casos mais graves, de pessoas cuja doença pode ter progredido além do ponto de ajuda de um antiviral.

“Tudo o que fazemos em doenças infecciosas é melhor tratado quando é feito antecipadamente e a carga bacteriana ou viral e os danos causados são menores”, diz Hohmann. Os médicos estão percebendo que o COVID-19 é uma doença em duas fases, diz ela, que começa com sintomas respiratórios superiores que pioram após uma a duas semanas. Em algum momento desse período, os pacientes “caem de um penhasco”, observa Hohmann. “Há muitos dados e especulações de que é um tipo de fenômeno imunológico”, em que a resposta imune ou inflamatória de certas pessoas dá errado.

Portanto, se esses primeiros dados em casos graves ou moderados não são claros, isso não significa necessariamente que o medicamento não funciona. Em vez disso, pode significar apenas que não está sendo administrado com a antecedência necessária.

Entretanto, mesmo que os pacientes sejam tratados precocemente, os benefícios podem ser mínimos, alerta Lane. Considere, por exemplo, as limitações do Tamiflu (oseltamivir), um tratamento comum para outro vírus, a influenza. Para ter algum efeito, o medicamento deve ser tomado dentro de 48 horas após o aparecimento dos sintomas. E, mesmo assim, “o impacto geral nos resultados clínicos não é muito dramático”, diz Lane. “Não temos muito sucesso no tratamento de vírus RNA.”

No cenário ideal em que os estudos parecem bons, ainda existem muitas advertências. Idealmente, os médicos implantariam o medicamento profilaticamente ou logo após a exposição, mas antes que os sintomas aparecessem. Bavari, da Edge Bioinnovation, chama isso de “algo a dar antes de você realmente ir para o hospital, para não acabar no hospital”.

Entretanto, o remdesivir só pode ser administrado por via intravenosa; portanto, “não é algo que possamos dar a pessoas com sintomas de gripe no mundo real”, diz Hohmann.

Sua equipe tem tentado, no entanto, inscrever pessoas com maior chance de responder ao medicamento. Entre os 16 pacientes que sua clínica inscreveu até agora, ela enfatizou as pessoas mais jovens e as com doenças leves a moderadas - aquelas com falta de ar e não as que estão sendo intubadas na sala de emergência. “Acredito que poderemos dizer se estamos fazendo a diferença nessas pessoas”, acrescenta Hohmann.

Gilead diz que não tem planos de transformar o remdesivir em uma pílula. “Com base em nossa compreensão do remdesivir a partir de estudos pré-clínicos, a administração intravenosa permite a maior estabilidade e os níveis adequados da droga no sistema sanguíneo”, disse um porta-voz da empresa à C&EN.

Outro obstáculo é a fabricação. O porta-voz da Gilead observa que “atualmente existem suprimentos clínicos disponíveis limitados de remdesivir, mas estamos trabalhando para aumentar nosso suprimento disponível o mais rápido possível”. Por exemplo, a empresa está começando a fabricar internamente o medicamento, que havia sido fabricado apenas por fabricantes contratados. A empresa de biotecnologia também adicionou novos parceiros de fabricação em todo o mundo para aprimorar o fornecimento de tudo, desde matérias-primas até o medicamento acabado.

Apesar das muitas advertências associadas ao remdesivir, os analistas de ações que cobrem a Gilead afirmam que ele tem uma chance razoável de chegar ao mercado. “Ninguém espera que seja uma bala mágica”, diz o analista da Piper Sandler, Tyler Van Buren. “Entretanto, se funcionar de alguma maneira em uma porção de pacientes, especialmente em pacientes graves, isso é muito significativo.” Se o remdesivir puder reduzir a necessidade de ventiladores ou o tempo de oxigênio suplementar, argumenta Van Buren, isso poderá aliviar a carga no sistema de saúde.

Embora o processo de aprovação do FDA normalmente leve de 6 a 12 meses, “essa é uma situação sem precedentes, uma vez no século”, diz Van Buren. Gilead tem enviado o máximo de dados possível às agências reguladoras para agilizar a aprovação, observa ele. “Se os dados parecerem bons, haverá uma tremenda pressão para que o FDA tome uma decisão em poucos dias.”

Se isso acontecer, o mundo poderia encerrar algumas das medidas mais extremas de distanciamento social e começar a voltar aos negócios? “Acho que vai depender do nível de eficácia”, diz Lane do NIAID. “O objetivo ainda é evitar a propagação da infecção. Embora uma terapia eficaz possa ter algum efeito, duvido que tenha um grande impacto.”

Mesmo no melhor cenário, onde o remdesivir move a agulha para os pacientes de maneira significativa, a implantação bem-sucedida exigirá uma força de trabalho de assistência médica capaz de administrá-la. Devido à escassez de equipamentos de proteção individual (EPIs) e outros suprimentos, diz Hohmann, do Mass General, as condições já são difíceis - e o pior ainda está por vir.

“É apenas um desafio, porque a força de trabalho clínica está sobrecarregada, nervosa, preocupada com a própria saúde, preocupada com a falta de EPI e com o tsunami dos pacientes que estão chegando”, diz ela. “Se tivéssemos todos os EPIs de que precisamos, para que ninguém tivesse que se preocupar em entrar no quarto de um paciente com doença conhecida, a vida seria muito mais fácil por aqui.”