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Nobel Prize

因关于细胞对氧气供应的适应性的发现,三位学者被授予2019诺贝尓生理学或医学奖

威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)、彼得·拉特克里夫(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)分享该奖项,他们发现了细胞如何感测和适应氧气供应。

by Laura Howes and Megha Satyanarayana
October 7, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 40

 

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Credit: Courtesy of HHMI; Oxford University; Johns Hopkins Medicine
凯林(左)、拉特克里夫和塞门扎荣膺今年的诺贝尔医学或生理学奖

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2019年诺贝尔生理学或医学奖被授予三位研究人员,他们对氧在细胞生物学中作用的研究被称为范式转换。

丹娜—法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin Jr.)、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克里夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)、约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)将分享约100万美元的奖金,他们发现了细胞如何感测和适应缺氧。

尽管地球上大多数生命已经进化为靠代谢氧气而生存,但细胞中的氧气过多或过少都会造成灾难性的后果。凯林、拉特克里夫和塞门扎鉴定了参与细胞氧传感的蛋白质及其相互作用。他们的研究为发展生物学和癌症研究等领域提供了洞见,并推动了开发治疗癌症和贫血的药物。

剑桥大学分子生理学和病理学教授兰德尔·约翰逊(Randall S. Johnson)在斯德哥尔摩举行的新闻发布会上说,该研究成果的影响几乎涵盖了生理学的各个方面。他说,今年的诺贝尔奖获得者“极大地扩展了我们对生理反应如何使生命成为可能的认识”。

德克萨斯大学西南医学中心癌症和代谢生物学家、曾在凯林手下担任博士后的山姆·麦克布雷(Sam McBrayer)对此表示同意,并说该奖项证实了氧传感在生理学中的重要性。他说,诸如抗癌药物Torisel和Zortress等药物是该研究工作带来的成果,“没有比这个成果更伟大的验证了。”

塞门扎和拉特克里夫都致力于研究促红细胞生成素的一种特定基因如何以及为何在低氧条件下启动。促红细胞生成素触发一系列生理反应,例如生成更多的红细胞以为细胞提供更多的氧气。

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Credit: Wikipedia/Jawahar Swaminathan
HIF-1α是细胞氧感测的关键参与方之一

1991年,塞门扎发现了具有这种作用的蛋白质,称为低氧诱导因子(HIF)。1996年,在研究一种会导致体内囊肿和肿瘤遗传性疾病von Hippel-Lindau时,凯林发现了氧气感测系统的另一部分,称为VHL。凯林的研究表明,没有功能性VHL基因的细胞甚至在正常氧气条件下都会发出低氧反应。 拉特克里夫和他的团队随后发现VHL蛋白与HIF的一种成分HIF-1α相互作用,形成标记以被吞噬蛋白质的细胞机器破坏降解。在正常氧气条件下,没有HIF-1α,与低氧响应有关的基因将保持关闭状态。

基尔大学的干细胞生物学研究人员尼古拉斯·福赛斯(Nicholas Forsyth)表示,这些研究成果刚发表时“挑战了细胞生物学的传统观念”,因为此前科学家认为氧气只是在新陈代谢中发挥作用,并不影响多种基因的表达。他说,而今天,“说凯林、拉特克利夫和塞门扎是科学研究界的顶梁柱,并不为过。”

氧气感测使细胞能够调节代谢以适应低氧或高氧条件,这对细胞的健康至关重要,福赛斯解释说。此过程还可以调节许多生理功能,并且氧感测对于疾病的治疗至关重要。例如,Torisel和Zortress药物的靶点是HIF,以减少滋养体内肿瘤的血管数量。

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Credit: Adapted from the Noble Foundation
在正常的氧气水平下,HIF-1α会被羟基化,从而使VHL蛋白能够识别它并形成一种复合物,从而导致HIF-1α降解。当氧含量低时,HIF-1α受保护,并在细胞核中累积,与特定基因结合,从而激活它们。

约翰霍普金斯大学医学院的癌症生物学家、曾任塞门扎博士后的丹尼尔·吉尔克斯(Daniele Gilkes)希望,该奖项能促使科学家在设计实验时考虑氧气水平。许多组织培养实验都是在约20%的氧气条件下进行的,因为这就是我们呼吸空气的氧气浓度,但是在人体的某些部位(如乳房),氧气水平更接近8%。

当科学家开发类器官时,即通常具有不同细胞类型和血管的器官的3-D模型,关注点常常聚焦在确保正确的细胞和正确的结构。她说,但这三位研究人员的工作强调了生理状况的重要性,氧气浓度是其中的一部分。吉尔克斯说:“人们不一定注意氧气浓度。我认为这对于更好地模拟人类生物学至关重要。”

三位获奖学者的同事们和以前的学生们也给出了他们角度的赞扬。与塞门扎合作的GabrielaPavlínková是捷克共和国生物技术研究所的分子病原学系主任。她说,塞门扎极度注重细节,但“很善解人意和乐于助人,尤其是对年轻科学家和同事们。”

在2016年,三位研究人员的研究成果均获得了阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。拉斯克奖通常被认为是诺贝尔奖的风向标,因此福赛斯并不惊讶这三个人获得诺贝尔奖。不过,他仍然倍感高兴,并补充说,有时候获奖名单公布时,科学家们可能会抱怨谁入选了或谁落选了。但是,他说,今年的医学奖是“完美的”。 “这绝对是正确选择。”

塞门扎在新闻发布会上说,在获奖名单宣布之前,2019年对他来说是“糟糕的一年”。 5月31日,他从楼梯上摔下来,摔断了脖子上四个椎骨。

这三位研究人员并未正式合作过,但在另一场新闻发布会上,凯林解释说,他们知道彼此的研究工作,并且阅读了彼此的论文。但更重要的是,他说,他们在学术会议上见面并探讨尚未发表的发现。他说:“信息的自由交换使我们达到了逃逸速度。”

在各自的新闻发布会上,三位科学家都强调了基础研究对推动创新的重要性。“我们创造知识,”拉特克利夫说,“这就是我们的工作。”.

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