البحث عن علاج في الدم ضد فيروس كورونا

لعل دم المرضى المتعافين من فيروس كوفيد19-هو أكثر المواد المرغوبة حاليًا في العالم. حيث أنه يحتوي على مخزون من الأجسام المضادة التي تفرزها الخلايا المناعية والتي نجحت في التصدي للفيروس المتفشي سارس كوف-2. يرى كثيرٌ من العلماء أن أسرع طريقة لابتكار علاجات مصممة خصيصًا لمقاومة هذا المرض المُعدّي تكمن في استخلاص تلك الأجسام المضادة، في حين يوجد العديد من الجهود التي تركز على إعادة تطويع عقاقير متوفرة كالريمديسيفير والكلوروكين.

يمكن أن تتخذ العلاجات بالأجسام المضادة عدة أشكال. ولكن أبسطها هي الطريقة الوحيدة التي تم اختبارها بالفعل على مرضى كوفيد19-، وتتمثل في استخدام بلازما المتعافين، وهي أحد مكونات الدم الغنية بالأجسام المضادة التي يتبرع بها شخص متعافي من المرض. على صعيد آخر، تدأب الشركات في تحليل البلازما المستخلصة من الأشخاص المتعافين أو من الحيوانات المُلقحة بمناعة من أجل اختيار أفضل الأجسام المضادة التي يمكنهم استخدامها لتطوير علاجات الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التقليدية. يدخل هذ النهج وغيره حيز التطبيق بوتيرة سريعة.

أسرع طريقة لوصول العلاج بالأجسام المضادة إلى المصابين بفيروس كوفيد19- هي استخدام بلازما المتعافين من المرض، وهو سائلٌ شفاف مائل إلى الصُفرة وغني بالبروتينات مستخلصٌ من دم الأشخاص المتماثلين للشفاء من العدوى مؤخرًا. يجب على المتبرعين المحتملين الانتظار لمدة 14 يومًا على الأقل حتى تتلاشى لديهم أعراض كوفيد19-، ثم عليهم الخضوع للفحص لإثبات سلبية المرض لديهم، إضافةً إلى إيجابية وجود أجسام مضادة لفيروس سارس كوف-2.

يقول وارنر غريني عالم الفيروسيات في معهد جلادستون لعلم الفيروسات والمناعة »تعود هذه الفكرة إلى عام 1918 زمن الإنفلونزا الإسبانية «. لقد خضعت الفكرة للتطبيق بدرجات نجاحٍ متفاوتة على العديد من الأمراض المعدية، من ضمن هذه الأمراض: مرض المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS) ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS) ومرض فيروس الإيبولا. ويضيف غريني قائلاً »إنه ليس علاجًا ولكنه فقط يمنحك وقتًا إضافيًا حتى تتمكن من صنع الأجسام المضادة الخاصة بك .«ويمكن أن يكون هذا ضروريًا لكبار السن تحديدًا، اللذين لديهم أجهزة مناعية ضعيفة الاستجابة.

نشر فريق من الباحثين في مستشفىShenzhen Third People في الصين دراسة صغيرة قائمة على الملاحظة، في السابع والعشرين من شهر مارس، تشير إلى تحسن حالة خمسة أفراد مصابين بكوفيد19- حصلوا على بلازما المتعافين من ذات المرض. (JAMA, J. Am. Med. Assoc. 2020, DOI: 10.1001/jama.2020.4783). بدأت مستشفيات في مدينتَي هيوستن ونيويورك باتخاذ نفس المنهج العلاجي في اليوم التالي.

بعد مرور عدة أيامٍ، في الثالث من شهر أبريل، أعلنت هيئة الغذاء والدواء الأمريكية عن جهدٍ وطني جديد ومنسَّق من أجل تيسير الحصول على بلازما المتعافين. حيث تمثل مستشفى Mayo Clinic حلقة الوصل بين المتبرعين والأطباء الراغبين في الحصول على بلازما المتعافين، وتمثل منظمة الصليب الأحمر الأمريكي الجهة المتعهدة بجمع البلازما وتوزيعها. تخطط مجموعة من المستشفيات والجامعات في الولايات المتحدة إجراء تجارب سريرية من أجل تقييم فعالية هذه التقنية.

يقول جيفري هندرسون، عالم الكيمياء الحيوية في مجال الأمراض المعدية بجامعة واشنطن في سانت لويس »ستتوفر معلومات تفصيلية من المرضى ذوي الحالات الحرجة الذين يتلقوا العلاج بالبلازما من المتعافين على مدار الأسابيع القليلة المقبلة، الأمر الذي سيساعد على تكوين صورة حول فعالية هذه الطريقة «. ويتابع قائلاً »من المحتمل أيضًا أن يكون المرض في مرحلة متقدمة جدًا عند العديد من هؤلاء المرضى بحيث لا تكون البلازما مفيدة كما يُرجَى. نحن نجهل الكثير من المعلومات حول كوفيد19- إلا إننا نكتسب المعرفة بشكلٍ سريع وإن كان على نحو تدريجي الآن«.

تقوم فرق بحثية أخرى بجمع بلازما المتعافين واعتمادها كمكون أساسي لمنتَجٍ مُحسَّن تسميه الشركات الجلوبيولين المناعي المفرِط. حيث تُستخلص الأجسام المضادة من البلازما المُتَبرَّع بها وتُدمج معًا في علاجٍ مركّز. يرى كريستوفر مورابيتو، رئيس البحث والتطوير بوحدة أعمال العلاجات المشتقة من البلازما في شركة Takeda للصناعات الداوئية، »أنّها أقوى بكثير من بلازما المتعافين .«

تعاونت الشركتان Takeda وCSL Behring، وهما المتحكمتَين بنصف سوق العلاجات المُشتقة من البلازما، مع أربع شركات أخرى أصغر، وشكلّت تحالفًا في بداية شهر أبريل للبدء بتجميع بلازما المتعافين بهدف تطوير علاج مناعي مفرط واحد ولا يحمل علامة تجارية. بينما تسعى شركاتEmergent BioSolutions،Grifols ، SAB Biotherapies جميعها لتطوير علاجات مناعية مفرطة ضد كوفيد19- من إنتاجها بدعم من هيئة البحث والتطوير الطبي الحيوي المتقدم الأمريكية.

تقوم شركات CSL، Emergent، Grifols، Takeda جميعها ببيع علاجات مناعية مفرطة مُوافق عليها، مصنّعَة بهدف علاج أمراض نقص المناعة أو عدوى معينة ُمْرِضَة كالجمرة الخبيثة وداء الكلب. تعتمد جميع هذه الشركات على التجارب السريرية المُعجّلة والتقييمات المنتظمة لعلاجاتهم المطورة ضد كوفيد19-. يقول مورابيتو أن شركة Takeda تخطط لتجاوز دراسات السلامة على البشر وغيرها من الدراسات الأصغر لقياس الفاعلية والبدء فورًا في تجارب المرحلة الثالثة في هذا الصيف. في حين تقول لاورا ساورد رئيسة وحدة الأعمال العلاجية بالأجسام المضادة في شركة Emergent، أن الشركة تخطط للبدء في تجارب المرحلة الثانية في شهر سبتمبر، إذا تمكنت من المباشرة في تصنيع العلاج هذا الصيف. وتضيف قائلة »إن الجدول الزمني العام يعتمد حقًا على الحصول على مصادر كافية من البلازما .«

على الرغم من أنه يمكن نشر استخدام بلازما المتعافين لمساعدة المرضى المصابين بكوفيد19- بشكل أسرع من العلاج المناعي المفرط، إلا أن تركيز الأجسام المضادة الموجودة في البلازما، والتي تتصدى لفيروس سارس كوف-2، تختلف من متبرع إلى آخر، وبالتالي تختلف فعاليتها. تقول ساورد أن العلاج المناعي المفرط القائم على تجميع الأجسام المضادة من العديد من المتبرعين سيتم تصميمه بحيث يحتوي على تركيزات متناسقة من الأجسام المضادة وبالتالي نأمل أن يعمل بفاعلية أكبر.

تزعم الشركات أنه لا يزال من المبكر التنبؤ بعدد المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من عينة بلازما واحدة ولكنه على الأرجح عدد قليل. تعمل شركة Emergent على تجنب التأخيرات المحتملة في تجميع البلازما وذلك من خلال تحضير جلوبيولين المناعة المفرط من بلازما الأحصنة بعد حقنها بأجزاء من فيروس سارس كوف-2 أو بكامل الفيروس. بينما تقوم شركة SAB باتخاذ خطوة أبعد في هذا السياق، وذلك بالاعتماد على قطيع من الماشية المعدلة وراثيًا في سو فولز في ولاية داكوتا الجنوبية، كمصدرٍ للعلاج التجريبي المناعي المفرط ضد كوفيد19- والذي تتوقع أن يكون جاهزًا للاختبار السريري في هذا الصيف.

يأمل آخرون تجنب أي محدودية في الموارد من المتبرعين بغض النظر عن كون المصدر من البشر أو الخيول أو البقر. يعلق ديفيد جونسون، المدير التنفيذي لشركة Gigagen ، على طريقة العلاج المناعي المفرط، قائلاً بأنه »نهج قديم .«إن العلاج المناعي المفرط هو شكل من أشكل العلاج بالأجسام المضادة متعددة النسيلة، حيث تقوم فيه العديد من الخلايا البائية بإنتاج العديد من الأجسام المضادة المختلفة لاستهداف الفيروس. تختص شركة Gigagen بإنتاج العلاجات بالأجسام المضادة متعددة النسيلة التي يمكن تصنيعها على نطاق واسع في مفاعلات حيوية. ستقوم الشركة الناشئة بتجميع عينات الدم من 50 إلى 100 شخص تقريبًا مِن المتعافين من كوفيد19-، ثم العثور على الخلايا البائية التي تنتج الأجسام المضادة لمكافحة فيروس سارس كوف-2، ومن ثم نسخ الجينات من تلك الخلايا البائية إلى خطوط الخلايا المعدلة وراثيًا مما يُفرز تلك الأجسام المضادة المكافحة للفيروس داخل المفاعلات الحيوية.

يمكن مقارنة منهج شركة Gigagen في إنتاج الأجسام المضادة متعددة النسيلة، بالطريقة التقليدية لإنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، باستثناء أنه بدلاً من الإنتاج الوفير لجسم مضاد من نوع واحد، فإن مُنتَج شركة Gigagen يحتوي على الأرجح على آلاف الأجسام المضادة المختلفة. يقول جونسون »إنه بمثابة محاكاة للجهاز المناعي بأكمله في دواء واحد«. يأمل جونسون أن يبدأ التصنيع في شهر يوليو والمباشرة بالتجارب السريرية في أوائل عام 2021. إن الاستراتيجية العلاجية واستراتيجية التصنيع التي تتبعها الشركة غير مثبتة، ومع ذلك، قد يكون برنامجها لمواجهة كوفيد19- بمثابة أول علاج للشركة الناشئة يتم اختباره على البشر.

يمكن تطبيق العلاج بالبلازما من المتعافين فقط في حالة توفر أشخاص تماثلوا للشفاء من المرض. علاوة على ذلك، يقول العلماء أن جهازنا المناعي لا يفرز غالبًا أفضل الأجسام المضادة إلا بعد مرور أسبوعين على الشفاء. إن الانتظار لمدة شهر أو أكثر للحصول على العينات الأولى قد يبدو زمنًا طويلاً جدًا في ظل جائحة مستجدة.

لذلك يعمل العلماء على الانتقاء من الأجسام المضادة العديدة التي تنتجها الخلايا المناعية بهدف تحديد الأكثر فعالية والتي تسمى» الأجسام المضادة المُسْتَعْدِلة «، وهي ترتبط بالعامل المُمْرِضَ وتمنعه من إصابة الخلايا. من الناحية النظرية، يمكن تحويل مزيج من تلك الأجسام المضادة إلى دواء. وقد تمكن الباحثون بالفعل من تحصيل خبرة عملية في التعرف على تلك الأجسام المضادة المُسْتَعْدِلة من الفيروسات التاجية المماثلة المُسببة لفيروس SARS و MERS.

وهو ما حصل عمليًا، فعندما ظهر فيروس سارس كوف-2، اتجهت بعض الشركات إلى الأجسام المضادة المُسْتَعْدِلة لفيروس SARS وMERS. بدأت شركةVir Biotechnology بفحص الأجسام المضادة لفيروس SARS و MERS في نهاية شهر يناير، ثم بحلول منتصف شهر فبراير تمكنت من العثور على جسمين مضادين قادرين على تحييد فيروس سارس كوف-2. منذ ذلك الحين بدأت الشركة بالبحث عن شراكات من أجل توفير هذه الأجسام المضادة للمرضى. ستُعقد اتفاقية بين شركة WuXi Biologics وBiogen لصنع هذه الأجسام المضادة، في حين توجد صفقة مع شركة Xencor تتمركز حول تقنية تجعل الأجسام المضادة تسري في مجرى الدم فترة أطول. قامت شركة GlaxoSmithKline، في شهر أبريل، باستثمار 250 مليون دولار في شركةVir ، ووافقت على المساهمة في تسريع تطوير الجسمين المضادين اللذين اكتشفتهما شركةVir . تتوقع Vir بدء التجارب السريرية في هذا الصيف في أقرب وقت في شهر يوليو.

إن سرعة الاكتشاف وإبرام الصفقات والانتقال إلى التجارب السريرية يبرز مدى شعور الشركات بضرورة ايجاد حل في ظل هذا الوباء. وبالرغم من عدم الموافقة مطلقًا على أي علاج لفيروس SARS، إلا أن سرعة شركة Vir يمكن أن تُعزي جزئيًا إلى حقيقة توفر العديد من الأجسام المضادة لهذا الفيروس.

يشكك بعض العلماء في إذا ما كانت تلك الأجسام المضادة القديمة ستُجدي نفعًا في علاج كوفيد19-.

يقول كريستوس كيراتسوس، مدير قسم أبحاث الأمراض المعدية في شركة Regeneron للصناعات الدوائية »لم أرَ حتى الآن دواء يمكن استخدامه بشكل فعالٍ ضد فيروسين«. ويضيف على ذلك أنه من الممكن تطوير عقاقير تستهدف عدة فيروسات تاجية »ولكن كلما اتسع المجال، زادت صعوبة اكتشاف شيء ذي أهمية«.

لأجل هذا السبب تركز معظم الشركات على الأجسام المضادة المُسْتَعْدِلة المصممة خصيصًا لسارس كوف-2. تتخذ المختبرات الصناعية والأكاديمية مختلف الطرائق لاكتشاف أجسام مضادة وحيدة النسيلة أو إعداد مزيجًا منها لعلاج كوفيد19-. برزت شركة Regeneron كشركة رائدة في سباق الأجسام المضادة وحيدة النسيلة من خلال اتخاذ نهج فريد إلى حدٍ ما. تستخدم الشركة فئرانًا مُعدّلة وراثيًا لإنتاج أجسام مضادة بشرية عندما تتعرض للفيروس. هو النهج ذاته الذي استخدمته الشركة لاكتشاف ثلاثة أجسام مضادة وحيدة النسيلة ضد فيروس الإيبولا الذي تفشى في عام 2014. وقد استُخدمت هذه الأجسام المضادة في علاج تجريبي أُطلق عليه REGN-EB3 أثناء تفشى الإيبولا في جمهورية الكونغو الديمقراطية في عامَي 2018 و2019. فقد تم إيقاف الاستخدام التجريبي في مرحلة مبكرة نظرًا للأدلة القاطعة التي تشير إلى أن العلاج المطور من جانب Regeneron تمكّن بشكل ملحوظ من إنقاذ حياة الكثيرين مقارنة بعقار ZMapp، أجسام مضادة ثلاثية وحيدة النسيلة. تخطط الشركة لتقديم REGN-EB3 إلى هيئة الغذاء والدواء الأمريكية للمراجعة هذا العام.

بدأت شركة Regeneron، بدافع نجاحها في مكافحة الإيبولا، بإطلاق برنامج لاكتشاف جسم مضاد وحيد النسيلة لعلاج سارس كوف-2 بعد أن تم نشر جينوم الفيروس في منتصف شهر يناير على الانترنت بوقت قليل. قامت الشركة مسبقًا بالعمل على جسمين مضادين لفيروس MERS التاجي في عام 2016. على غرار الفيروسات التاجية الأخرى، فإن الفيروس المُسبب لفيروس MERS يرتبط بسطح الخلايا البشرية عن طريق بروتين سبايك. ونظرًا لأن بعض الأجسام المضادة التي تستهدف بروتينات سبايك للفيروسات المسببة للفيروسين SARS و MERSتستطيع منع الفيروسات من إصابة الخلايا، فقد قرر فريق كيراتسوس البحث عن أجسام مضادة قادرة على الارتباط مع بروتين سبايك لفيروس سارس كوف-2.

بدأ علماء Regeneron، في بداية شهر فبراير، بحقن الفئران المُعدلة وراثيًا ببروتين سبايك لفيروس سارس كوف-2، الذي تم إنتاجه وفقُأ للتعليمات الجينية في جينوم الفيروس. بعد أن استجابت الاجسام المضادة لدى الفئران بصورة قوية ضد بروتين سبايك، باشر فريق البحث بعزل الخلايا البائية من الفئران والبحث فيها عن أكثر الأجسام المضادة فعالية ضد فيروس سارس كوف-2. يقول كيراتسوس »لقد بدأنا بفحص 3000 أو 4000 خلية وتوصلنا إلى بضع مئات فقط قادرة على منع الفيروس من دخول الخلايا«. في أواخر شهر مارس، بدأ الفريق بغربلة تلك الخلايا لإيجاد أفضل جسمَين مضادين قادرين على الارتباط بموقعين غير متداخلَين لبروتين سبايك. كما ستقوم الشركة بعزل الأجسام المضادة من بلازما الأشخاص المتعافين لمقارنتها مع أفضل الأجسام المضادة التي أفرزتها الفئران.

بينما يستمر هذا العمل، يقوم علماء آخرون في Regeneron بإعداد خطوط الخلايا التي سيتم استخدامها في نهاية المطاف من أجل تصنيع أفضل جسمَين مضادين. هذا العمل الموازي ضروريًا إذا أرادت شركة التقنية الحيوية الالتزام بجدولها الزمني الطموح المتمثل في إعداد الدفعة الأولى من الأجسام المضادة بحيث تكون جاهزة للاختبار السريري في شهر يونيو.

يقول كيراتسوس أن شركة Regeneron تهدف إلى دراسة أفضل الأجسام المضادة في نماذج الفئران والقردة المصابة بكوفيد19-، وذلك في أواخر شهر مارس أو في بداية يونيو. ما يعني أن تلك الدراسات على الحيوانات من المرجح أن تبدأ قريبًا قبل التجارب السريرية أو بالتزامن معها. يرى كيراتسوس أن إلحاح الشركة وحرصها على اختبار الأجسام المضادة على البشر يعكس خطورة الوباء في هذا الوقت. ويضيف قائلاً »سيكون الأمر بمثابة تحليل للمخاطر والمنافع.«

جاء وباء كوفيد19- اختبارًا لمدى إمكانية التطوير السريع للعقاقير. إن برامج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي بدأت في شهر يناير أو فبراير والتي ستخضع للاختبار في هذا الصيف ستسجل أرقامًا قياسيةً من حيث سرعتها. ولكن حتى في ظل هذه السرعة، فإن تصنيع أجسام مضادة وحيدة النسيلة وتوسيع نطاق الإنتاج إلى كميات كبيرة أمرًا شاقًا ويستغرق وقتًا طويلاً.

قام قسم من وزارة الدفاع الأمريكية، قبل انتشار الوباء الحالي بفترة طويلة، بالتعاون مع شركاء من الوسط الأكاديمي والصناعي من أجل تطوير خطة للانتقال من مرحلة التعرف على العامل المُمْرِضَ إلى اختبارات سريرية على البشر لعلاج جديد يستغرق ستين يومًا فقط.

أطلقت وكالة مشاريع البحوث المتطورة الدفاعية (DARPA)، في نهاية عام 2017، برنامج منصة الوقاية من الأوبئة P3)) لمدة أربع سنوات. وتتمثل مهمته في »إيقاف انتشار أي تفشّي للأمراض المعدية قبل أن تتفاقم إلى وباء. «

تم اختيار أربعة فرق منفصلة من كلٍ من شركة AbCellera Biologics وجامعةDuke وشركة MedImmune وجامعة Vanderbilt لتطوير أدوات واستراتيجيات لإكمال مهمتين: أولاً، تحديد الأجسام المضادة القادرة على تحييد عامل مُمْرِضَ جديد، وثانيًا، إدخال شفرة الجسم المضاد إلى DNA أو مرسال RNA يُعرف باسم (mRNA) لحقن البشر بها، بحيث يعمل رمز الحمض النووي هذا على تحويل الخلايا إلى مصنع لإنتاج العقار الخاص بها. تتوقع آيمي جينكنز، مديرة برنامج P3 التابع لوكالةDARPA ، أن علاجات الحمض النووي هذه يمكن تصنيعها بشكل أسرع من الأجسام المضادة التقليدية.

يقوم باحثون في البرنامج في كل عام باختبار تطوراتهم التقنية من خلال تحدٍ وهميٍّ. في شهر يناير 2019، حصل الفريق على بلازما المتعافين من فيروس الزيكا. أما في يناير من هذا العام، فقد زارت جينكنز أحد فرق P3 في مركزVanderbilt للقاح حيث كانوا على استعداد لتحدٍ جديد. وبعد مرور عدة أيام على تسجيل أول حالة لفيروس كورونا في الولايات المتحدة، قرر الفريق أن يتجاوز المرحلة التجريبية ويباشر في محاولة تطوير علاج حقيقي بالأجسام المضادة.

بدأ جيمس كرو، مدير مركز Vanderbilt للقاح، ومساعده روبيرت كارناهان، بالتواصل الحثيث مع مقدمي الرعاية الصحية والسلطات الصحية المحلية من أجل إيجاد بعض الحالات المبكرة لكوفيد19- في أمريكا الشمالية لتحديد المرضى المتماثلين للشفاء واللذين لديهم الرغبة بالتبرع بالبلازما الخاصة بهم. تمكن فريق Vanderbilt في النهاية من الحصول على أربع عينات استُخدمت للتعرف على 1500 جسم مضاد يستهدف فيروس سارس كوف-2. يعمل الباحثون حاليًا مع شركاء أكاديميين لتحديد أي الأجسام المضادة هي الأفضل في تحييد الفيروس.

في حين تمكنت شركة AbCellera، وهي إحدى المجموعات في برنامج P3، من الحصول على أول عينة من بلازما المتعافين في 25 فبراير. في غضون ثمانية أيام، تمكنت الشركة الناشئة من التعرف على 500 جسم مضاد فريد قادر على الارتباط ببروتين سبايك لفيروس سارس كوف-2. تقوم شركة AbCellera الآن بفحص تلك الأجسام المضادة المُكتشفَة بالتعاون مع شركائها في المعاهد الوطنية للصحة لمعرفة أي الأجسام المضادة هي الأفضل في تحييد الفيروس. وقد أبدت شركة الأدوية Eli Lilly and Company التزامها بصناعة أفضل الأجسام المضادة لاختبارها في التجارب السريرية، التي قد تبدأ في أواخر شهر يوليو.

تقول جينكنز أن مجموعات P3 ستلتزم بتطوير علاجات الأجسام المضادة التقليدية خلال فترة الوباء الحالي بدلاً من إدخال شفرة تلك الأجسام المضادة في DNA أو mRNA. وأعربت قائلة »إن هذه التقنيات لا تزال محفوفة بالمخاطر إلى حدٍ ما«.

لكن حتى الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التقليدية غير مُثبتة نسبيًا كعلاجات ضد الأمراض المعدية. إن إنتاج العقاقير عادة ما يكون مكلفًا، وعلى الرغم من تصنيع العديد من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التجريبية، فإنه لا يوجد حتى الآن سوى جسم مضاد وحيد أثبت قدرته على منع الأمراض المعدية عند الإنسان وهو Palivizumab من شركة MedImmune الذي يمنع الـفيروس المَخْلَوِيُّ التنفسي عند الأطفال.