C&EN之2018年制药业回顾

这一年，新科学为制药业奠定了基调。它催生了一波投资浪潮以及最终将由来已久的技术转化为实际产品的进展。

2018年里的显著成就包括，第一个RNA干扰药物获批， CRISPR基因编辑技术的不平坦的进展，对溶瘤病毒的重新关注，以及为多种疾病开发基因疗法的真正进展。

无论是来自风险投资公司还是公共市场，2018年对生物技术产业的投资都在飙升。多种尖端科学——利用免疫系统的新方法，基因编辑工具的激增，获得以前无法实现的药物目标的新方法——已经吸引了数十亿美元的风险资本投入到初创企业中，希望有朝一日能成为下一个基因泰克（Genentech）或安进（Amgen）。

生物技术首次公开募股也创下了近期的纪录，不过有迹象显示，生物科技公司——特别是那些药品数据不足的公司——越来越难以进入股市。看起来，生物技术投资者的看涨情绪确实有其限度。

RNA疗法的大好之年

随着Alnylam公司的新药Onpattro的获批，对RNA干扰药物的热情达到了发烧级。

8月，美国食品药品监督管理局（The US Food & Drug Administration ，下文简称“FDA”）批准了美国阿里拉姆制药公司（Alnylam Pharmaceuticals，简称Alnylam )的 Onpattro，使其成为首个进入市场的RNA干扰治疗药物。这是2018年的一个高点，为那些致力于利用RNA的公司带来了大量资金和关注。

Onpattro治疗一种罕见遗传疾病，“遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性”。Alnylam公司在研究人员发现双链RNA可以致使基因“沉默”的四年后开始研发RNAi疗法（RNA interference，缩写“RNAi”），这次获得FDA批准是Alnylam 16年来辛勤研发的成果。

Alnylam的CEO John Maraganore回忆说，早期“有巨大的热情，但没有大量数据”。 “我们必须弄清楚所有的技术障碍，这导致了接下来几年中，很多人放弃了希望。我们从未放弃。我们坚持下来了，现在我们看到，目前确实存在一种适当的、数据驱动的乐观情绪。”

一些障碍仍然存在。计划明年申请FDA批准第二种RNAi治疗药物的Alnylam需要证明其产品可以在商业上取得成功。而且每个人都希望看到更多的临床证据表明该方法可以在肝脏外进行，目前该公司的RNAi疗法往往集中在肝脏。

但对于任何研究RNA治疗的研究人员而言，不管是小干扰RNA，反义寡核苷酸，信使RNA疫苗，还是更加新兴的方法，这第一个里程碑带来的兴奋是显而易见的。

“今年这个领域非常精彩，”Beth Israel Deaconess医疗中心的RNA医学研究所所长Frank Slack说。开发RNA疗法的研究人员长期以来一直受到三个主要问题的困扰：药物输送，稳定性，和毒性。 “我一直觉得，一旦解决这些问题，闸门就会打开，”Slack说。“我非常乐观地认为该领域即将进入指数增长阶段。”

确实，研究人员正继续推进其他RNA干扰方法的研究。

一个备受瞩目的案例发生在10月，当时波士顿儿童医院的一位研究人员报告称，他为患有一种名为Batten病的极罕见神经疾病的女孩迅速开发出一种个性化的反义寡核苷酸。FDA对该儿童接受这种治疗给予了特殊许可，治疗目前似乎正在减缓患者疾病的进展。

这一进展紧随Spinraza的成功。Spinraza是Biogen 和Ionis制药公司的脊髓性肌萎缩症治疗药物。 Spinraza于2016年获得批准，为反义寡核苷酸可成为治疗神经系统疾病的有力工具加强了信心。

今年4月，Biogen通过一项为期10年的以神经科学为重点的协议向Ionis再投入10亿美元。投资者们将大量资金投入到几家新的反义公司中，其中包括Stoke Therapeutics，该公司自1月成立以来已经筹集了1.3亿美元。

虽然基于RNA的治疗方法正在蓬勃发展，今年也有一些公司尝试使用小分子来对抗RNA。像Expansion Therapeutics和Ribometrix这样的新公司正在设计分子来抑制那些编码致病蛋白质的RNA。与此同时，业内出现了几家针对修饰RNA的蛋白质和酶的公司，这一领域被称为外转转基因组学。

那些采用小分子方法的公司距离市场成功还有数年之遥，但它们吸引了风险投资公司的大量资金。

Slack是其中一家初创公司Twentyeight-Seven Therapeutics的联合创始人，该公司在9月份的首轮融资中筹得6500万美元。他预计该势头将继续下去。“这绝对是一个增长领域，我们会看到更多的例子在全美各地开始。”

CRISPR的争议

基因编辑技术进入临床应用，但方法安全性仍然存疑

在2012年的夏天，科学家们发现一种名为CRISPR / Cas9的新型基因编辑系统可以精确地切割试管中的DNA。仅仅六年之后，现在一家名为Crispr Therapeutics的公司正在招募人们进行首次使用基因编辑治疗遗传性疾病的临床试验。

该临床试验计划在年底前开始。该公司将为患有罕见血液疾病“β-地中海贫血”的患者移除血液干细胞，并使用CRISPR编辑一个基因以增加血红蛋白的产生（该病患者血红蛋白不足）。然后医生将永久改变的细胞重新融入患者体内。

对于这个领域来说，这将是一个重要的时刻，但并非没有争议。

过去18个月来发表的一系列备受瞩目的研究引发了对在人类身上使用CRISPR的安全性的质疑。今年夏天，前述β-地中海贫血临床试验被美国FDA暂停了4个月。而最近，科学家们惊讶地发现一位中国研究人员已经使用了CRISPR来编辑人类胚胎。

Crispr Therapeutics公司的CEO Samarth Kulkarni承认：“目前有大量的审视和关注，不仅来自业内人士，而来自广大公众。”

这些关注推动了关于CRISPR的渲染性新闻报道，影响了Crispr Therapeutics和两个竞争对手Intellia Therapeutics和Editas Medicine公司的股票。例如，6月份，几家媒体报道了CRISPR可能导致癌症，引用了《Nature Medicine》杂志的两篇论文。但这些研究仅仅表明，当一种能够预防癌症的基因被破坏或缺失时，CRISPR技术在某些类型的干细胞上更有效。这些公司没有使用这些细胞进行治疗。

另一篇发表在《Nature Methods》上的论文声称，CRISPR在整个基因组中进行了非预期的切割。这可能会产生危险的基因突变并可能促发癌症。在业界对该研究的设计提出批评后，该杂志于4月撤回了该论文。

关于可能存在的脱靶基因切割的普遍程度及其严重性，多项研究得出了不同的结论。但业内公司高管们表示，科学家们在比大多数发表的学术研究规模更大的范围内筛选这种影响。据CEO John Leonard称，Intellia公司已经在数千只老鼠和100多只猴子身上测试了CRISPR。“我们已经寻找了很多个月，没有看到任何暗示致瘤效应的东西，”他说。

然而，与非目标切割相比，还有更紧迫的安全疑问。今年发表在bioRxiv和《Nature Medicine》上的数个研究表明，许多人对Cas9具有免疫力，Cas9是CRISPR中切割DNA的细菌酶。

“细菌酶在引发免疫反应方面臭名昭着，”华盛顿大学开发基因编辑疗法的科学家Jeffrey Chamberlain表示。免疫反应是基因疗法发展过程中最大的安全问题，Chamberlain在这个领域已经研究了几十年，他敦促不要过快地使用CRISPR技术。

然而，生物科技公司正在全力向前推进。Crispr Therapeutics可能会在明年开始在美国测试针对镰状细胞病的基因编辑修复。Editas最近申请美国监管机构批准，希望开始测试其首个CRISPR疗法，以治疗罕见的遗传性失明。Intellia计划在大约12个月内申请开始进行肝脏编辑基因试验。

Kulkarni说：“2019年是执行的一年。我们需要保持低调，并确保以正确的方式做好每件事。”

基因治疗从高风险到炙手可热

基因疗法在美国的首次商业推出正在刺激该领域的投资

销售42瓶药物似乎并不值得庆祝，但对于Spark Therapeutics公司来说，这个数字证明，一项已存在几十年的想法现在已成功商业化。该数字在该公司上个月公布的第三季度收益中披露。

这种药物每瓶含有1500亿个DNA填充的病毒，用于眼部注射，以帮助患有罕见遗传性失明症的病人部分恢复视力。在2017年底，这种名为Luxturna的治疗方法成为美国第一个获批销售的基因疗法。Spark今年开始以每两瓶850,000美元的价格销售。

从那以来，基因疗法的热潮已然爆发。一些资金雄厚的初创企业已经推出了下一代基因治疗的蓝图。现有的基因治疗公司已经通过首次公开募股和后续融资筹集了总数达数十亿美元的投资（参见第34页）。

诺华公司斥资87亿美元收购了AveXis，这是一家开发可以挽救脊髓性肌萎缩症患儿生命的实验性基因疗法的公司。它很可能成为明年FDA批准的第二个基因疗法。

“人们不再将基因疗法视为一种高风险技术，而是将其作为长期发展的事物，”Spark的首席商务官Daniel Faga说。

据行业组织再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine）称，到9月底，351种基因疗法正在进行临床试验。其中许多研究的初步数据都令患者和投资者感到兴奋，包括血友病等遗传性血液病的中后期试验和肌营养不良的早期试验。

“目前对基因治疗的热情令人难以置信，”再生医学联盟的CEO Janet Lambert说。

不过，还有一些值得注意的障碍。其一是生产治疗所需的数万亿个病毒。需求的增加已经推动合同制造商扩大专用的设施数量，并促使许多公司建立自己的生产设施。另一个挑战是制定计划来监测一次性疗法的长期安全性和有效性。

最后，治疗的成本可能会受到抨击。诺华公司最近表示，如果定价在400万美元至500万美元之间，其脊柱肌肉萎缩疗法将对患者具有成本效益，这一价格标签将使其成为有史以来最昂贵的药物。

即使出现更多挫折，许多人认为该领域现在已经足够广泛和先进，从而能够保持前进的势头。 “过去，基因疗法是在一个希望、承诺和期望的世界里，” Lambert说。“现在我们已进入商业化阶段。”.