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En diversos tipos de cáncer, incluyendo la mayor parte de los cánceres de mama, una red de señalización celular, llamada secuencia PI3K, es hiperactiva. Los diseñadores de medicamentos han tratado de disminuir la actividad de esta secuencia para acabar con el cáncer, pero no han tenido mucho éxito y, lo que es más frustrante, no han entendido por qué el problema es tan difícil de resolver.
“Ha habido más de 200 ensayos clínicos con medicamentos experimentales que tenían la PI3K como diana, y probablemente se hayan invertido más de mil millones de dólares en ello”, dice Sourav Bandyopadhyay de la University of California, San Francisco. Tan solo un pequeño número de medicamentos han sido aprobados por la FDA estadounidense y uno de ellos, el Afinitor de Novartis (everolimus), ralentiza el crecimiento del cáncer, pero no disminuye los tumores, alargando la supervivencia de los pacientes durante tan sólo unos pocos meses.
Bandyopadhyay, su compañero de la UCSF John D. Gordan y sus colaboradores emplearon un enfoque proteómico para averiguar por qué los intentos previos de atacar la ruta PI3K tuvieron un éxito tan limitado y, empleando dicha información, diseñaron y probaron una posible solución (Nat. Chem. Biol. 2018, DOI: 10.1038/s41589-018-0081-9).
Esta ruta resistente involucra a una serie de quinasas –enzimas que modifican otras proteínas añadiendo grupos fosfato– empezando por una llamada PI3K. La sobreexcitación de la ruta produce el factor de transcripción MYC, que se centra en la síntesis de proteínas y puede fomentar el crecimiento del cáncer.
El equipo de la UCSF utilizó gotas afines a la quinasa y espectrometría de masas en tándem para monitorizar todas las quinasas activas en las células de cáncer de mama antes y después del tratarlo con una variedad de medicamentos contra el cáncer. El equipo estudió este “quinoma” para buscar quinasas asociadas a la tendencia de las células a resistir tratamientos farmacológicos.
Los investigadores hallaron que una quinasa llamada AURKA disminuye el efecto del everolimus y otros medicamentos que atacan la ruta metabólica al revertir sus efectos. Mientras los medicamentos intentan desactivar la ruta PI3K, AURKA, activada por separado mediante otras rutas, mantiene la ruta PI3K activa. Es más, MYC ayuda en la producción de AURKA al proveer de forma continua el inhibidor del medicamento.
Cuando los investigadores administraron everolimus junto con el inhibidor de AURKA MLN8237, también llamado alisertib, el everolimus podía inhibir la ruta PI3K tal y como estaba previsto, sin interferencia alguna. Este tratamiento combinado acababa con la gran mayoría células cancerosas en cultivo y disminuía el tamaño de los tumores de ratones con cáncer de mama mientras que el everolimus administrado de forma aislada permitía al tumor seguir creciendo lentamente.
El equipo de Bandyopadhyay está organizando un estudio clínico de fase 1 para poner a prueba dicha medicación combinada en pacientes con cáncer de mama avanzado y recurrente. Los hallazgos aumentan la esperanza de que “exista un camino que permita llegar a anular la ruta PI3K”, dice Filip Janku, que estudia la ruta PI3K en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. “Este concepto merece más trabajo, para ver si es capaz de ayudarnos en este sentido”.
“Este estudio es un gran ejemplo de cómo caracterizar la proteómica del quinoma nos puede llevar a descubrimientos que a menudo no son obvios mediante otras técnicas”, dice el experto en redes de señalización Gary L. Johnson de la Faculta de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte.
En un comentario que acompaña al nuevo estudio, el biólogo químico especializado en cáncer Uwe Rix y sus compañeros del H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute apuntan que estudios proteómicos similares sobre otras rutas relacionadas con el cáncer y los medicamentos que las atacan “podrían abrir el camino a una gran combinación de enfoques terapéuticos, que tanto se necesita”.
Este artículo se actualizó el 28 de junio de 2018 para corregir el número de medicamentos que atacan la ruta PI3K. Son varios, no uno solo.
Traducción al español producida por Juan José Saénz de la Torre de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.
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