Uma aplicação única de CRISPR reduz o colesterol em macacos

Uma única injeção de terapia genética reduz o colesterol “ruim” em cerca de 60% por pelo menos 8 meses em macacos, relata um novo estudo (Nature 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03534-y). A injeção afeta um gene chamado PCSK9, que significa pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9. As proteínas PCSK9 normalmente se ligam a receptores que quebram o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) que obstrui as artérias. Sem o funcionamento do PCSK9, as células têm mais receptores de LDL disponíveis para reunir e remover o LDL do sangue.

Atualmente, os médicos tratam o colesterol alto com estatinas e também com anticorpos para a proteína PCSK9, que as pessoas devem tomar diária ou semanalmente. Um tratamento de longo prazo poderia melhorar a adesão do paciente às terapias, escrevem os pesquisadores. A terapia genética seria particularmente relevante para pessoas com uma condição rara chamada hipercolesterolemia familiar, que leva a níveis de colesterol consistentemente elevados e é causada por mutações na PCSK9.

“Este é um estudo marcante, com implicações importantes para um tratamento único para pacientes que sofrem de colesterol elevado devido a razões genéticas”, disse David R. Liu, biólogo químico da Universidade de Harvard, por e-mail. Embora Liu não tenha se envolvido no trabalho, ele foi cofundador da Beam Therapeutics, que também participou do estudo.

No estudo, os cientistas da Verve Therapeutics e seus colegas usaram um tipo relativamente novo de terapia genética chamada editor de suporte do produto ativo, que pode substituir um único nucleotídeo na sequência de DNA de um gene sem criar uma quebra na dupla hélice. A edição de suporte do produto ativo é uma variação mais precisa e menos sujeita a erros do que a edição tradicional do gene CRISPR, que usa a proteína Cas9 para cortar o DNA. Neste caso, a terapia consiste em uma nanopartícula de lipídio que carrega o editor de suporte do produto ativo, que altera um único nucleotídeo em PCSK9 de uma adenina em uma guanina, e a timina correspondente em uma citosina no filamento de DNA complementar, para incapacitar o gene.

Os pesquisadores injetaram a terapia em macacos cinomolgos e descobriram que ela incapacitou o gene na maioria das células do fígado, onde a proteína PCSK9 é mais abundantemente produzida. Uma semana após a injeção, os níveis sanguíneos de PCSK9 caíram 90% e o efeito sobre os níveis de colesterol continuou por pelo menos 8 meses, o período mais longo testado. A empresa não quis comentar o estudo.

A alta eficiência de edição e o efeito duradouro fazem desse “exatamente o tipo de edição necessário para tratar a maioria das doenças genéticas”, diz Liu.

Outros pesquisadores que desenvolvem terapias de edição de genes concordam. “Por enquanto, a combinação de edição de suporte do produto ativo e entrega não viral passou em seu exame de boa adesão com louvor e o coração de uma pessoa bate mais forte com a noção de que muitos corações podem bater de forma mais constante no futuro”, graças à terapia descrita no novo estudo, disse Fyodor Urnov, um cientista editor de genes da Universidade da Califórnia, Berkeley, que não esteve envolvido no trabalho, em um e-mail.

A eficácia da terapia em macacos mostra que ela está pronta para ser aplicada em seres humanos, diz Urnov. “Neste ponto, apenas os dados clínicos nos dirão qual é a verdadeira promessa dessa abordagem.”

No entanto, alguns cientistas parecem cautelosos. Nabil G. Seidah, biólogo cardiovascular do Instituto de Pesquisa Clínica de Montreal, que descobriu o papel do PCSK9 na sinalização do colesterol em 2003, observa que o gene tem outras funções além da regulação do colesterol. Por exemplo, ele parece desempenhar um papel na imunidade e também se expressa em lugares inesperados, como os testículos e o pâncreas, sugerindo funções que os pesquisadores ainda não identificaram.

Portanto, desativá-lo permanentemente com CRISPR pode ter efeitos imprevistos, diz ele. “Ao utilizar o CRISPR, você fica preso”, diz ele. “Qual é o antídoto?”