¿Ayudará el coronavirus a demostrar la valía de las vacunas de ARNm y ADN?

La primera vez que Joseph Kim supo que una misteriosa neumonía estaba propagándose en Wuhan, China, estaba viendo los partidos de la final del torneo universitario en Año Nuevo. Fue apenas una pequeña noticia que pasó inadvertida.

Una semana después, cuando Kim había vuelto ya a su trabajo en Inovio Pharmaceuticals, de donde es el director ejecutivo, se enteró de que los científicos chinos habían identificado un nuevo coronavirus como la causa de la enfermedad. Fue un descubrimiento potencialmente aterrador. De los miles de coronavirus ya catalogados, sólo se sabía de seis que habían sido capaces de infectar a humanos. Cuatro de ellos sólo causan resfriados. Los otros dos son responsables de enfermedades mucho más mortales: el infame síndrome respiratorio agudo severo (SARS, por sus siglas en inglés), y el mucho más letal síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS).

Kim ya estaba familiarizado con la gravedad del brote emergente. Su compañía estaba terminando un pequeño ensayo clínico para evaluar la seguridad de una vacuna contra el MERS, una de las pocas en desarrollo, y preparándose para un estudio más amplio en el Medio Oriente este verano. Los ensayos fueron financiados por la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI, por sus siglas en inglés), una fundación sin fines de lucro de vacunas, fundada en 2016 a raíz de la epidemia de ébola en África occidental.

A principios de enero, la CEPI le hizo una propuesta a Kim. “Querían ver si estaríamos interesados en desarrollar una vacuna contra este nuevo coronavirus”, dice Kim. “Y, por supuesto, dijimos que sí”.

El sábado 11 de enero, viernes 10 de enero en los Estados Unidos, científicos chinos publicaron en internet las primeras secuencias genómicas de ARN del coronavirus. Ese mismo día, la agencia nacional de noticias china informó la primera muerte conocida en Wuhan causada por el coronavirus. Aunque no sabían que se avecinaba una pandemia, los científicos de Inovio no dudaron en descargar las secuencias virales y usarlas para comenzar a diseñar una vacuna de ADN durante el fin de semana.

“Tardamos menos de 3 horas en completarlo”, dice Kim. “Y entonces comenzamos el proceso del desarrollo preclínico desde el primer día”. Desde entonces, no han bajado el ritmo, y planean empezar este mes con los estudios de su vacuna en humanos.

Sorprendentemente, Inovio está siguiendo los pasos de otras dos compañías que ya están probando sus propias vacunas en ensayos clínicos contra la COVID-19, la enfermedad respiratoria causada por el nuevo coronavirus conocido como SARS-CoV-2. Moderna está estudiando su vacuna de ARNm en los EE. UU., y CanSino Biologics ha comenzado una prueba de su vacuna de vector adenoviral en China.

Moderna, CanSino e Inovio pudieron hacerlo tan rápido ya que están especializados en vacunas basadas en genes. A diferencia de las vacunas tradicionales, que requieren la producción laboriosa de virus o de proteínas virales, las vacunas basadas en genes están hechas de ADN o ARNm. Y compañías como Inovio pueden diseñarlas en un ordenador en cuestión de horas. “Esa es la belleza de estas vacunas”, dice Kim.

“Hay gente que las denomina las vacunas del futuro”, dice Dan Barouch, director del Centro de Investigación de Virología y Vacunas en el Beth Israel Deaconess Medical Center (Massachusetts, EE.UU.). “Sin embargo, aún no han sido sometidos a la presión de ser probadas en el mundo real”, agrega. No existen vacunas de ARNm o ADN aprobadas, y tampoco ninguna de ellas ha sido evaluada todavía en un ensayo clínico a gran escala para tratar una enfermedad infecciosa. “La crisis de la COVID es una gran oportunidad para impulsar esas tecnologías”.

Más de una docena de compañías farmacéuticas que desarrollan vacunas basadas en genes se han unido a esta guerra relámpago contra el virus. Están trasladando nuevas tecnologías desde simulaciones computacionales a los centros clínicos a un ritmo sin precedentes, y se está dando que lleguen a darse a la vez fases distintas de un mismo proceso del desarrollo de un medicamento (modelos preclínicos en animales, pruebas clínicas y fabricación). “Es como construir un avión mientras vuelas”, dice Kim.

Las compañías de biotecnología han estado promocionando las vacunas de ARNm y ADN como las mejores tecnologías para combatir rápidamente nuevos patógenos, y la pandemia de coronavirus puede ser su mejor oportunidad para demostrar su valía. “Va a ser la primera vez que se van a probar en tantas personas”, dice Wim Tiest, un antiguo desarrollador de vacunas en GlaxoSmithKline, que lidera en la actualidad un programa para la COVID-19 en la compañía belga de vacunas de ARNm eTheRNA Immunotherapies. Nunca ha habido tanto en juego, porque si estas tecnologías fallan, el mundo entero estará observando.

Necesidad de velocidad

Aunque las vacunas han evolucionado a lo largo del siglo pasado, su objetivo sigue siendo el mismo: engañar al cuerpo para que piense que está infectado con un virus, darle al sistema inmunológico tiempo para estudiar de forma segura el cebo, y esperar que, para cuando llegue el auténtico, las células del sistema inmune hayan tomado buena nota. Durante muchos años, los científicos utilizaron virus muertos o debilitados para esta tarea, previamente cultivados en huevos de gallina. Algunos fabricantes de vacunas han pasado a utilizar depósitos de células genéticamente modificadas para producir proteínas virales especiales, que ayudan al sistema inmunológico a estudiar la parte más importante del virus.

Las vacunas basadas en genes van un paso más allá y solamente escogen y codifican una proteína viral del ADN o ARNm. Estas instrucciones genéticas transforman temporalmente algunas de nuestras células en fábricas para producir partes de virus. Esos cebos no pueden infectarnos, pero ofrecen prácticas de tiro a nuestro sistema inmune.

Estas vacunas experimentales para la COVID-19 tienen tres estrategias diferentes para entregar en última instancia una pieza de código genético, ya sea ARNm o ADN, que le diga a las células que empiecen a producir proteínas virales. Inovio y su socio de investigación, el Instituto Wistar (Pensilvania, EE.UU.), son rotundos defensores de las vacunas de ADN, donde fragmentos circulares de ADN se transportan a las células. Moderna es el más avanzado de un grupo de al menos 10 equipos que fabrican vacunas de ARNm, que generalmente son inyecciones de nanopartículas de lípidos rellenas de ARNm. Y CanSino está al frente de un grupo de varios equipos que están desarrollando vacunas de vectores adenovirales, que usan un virus del resfriado común para transportar ADN a las células.

Aunque sean experimentales, ninguna de estas tecnologías es exactamente nueva. Muchos científicos han estado trasteando con vacunas de ADN, vacunas de ARNm y vacunas de vectores de adenovirus durante décadas, pero estaban plagadas de desafíos. El primer problema era encontrar formas de introducir físicamente material genético en las células. Inovio lo superó al construir su propio dispositivo de inyección y electroporación. Y las compañías de ARNm están perfeccionando las nanopartículas lipídicas para transportar las voluminosas moléculas de ARNm a las células. Otro problema para las vacunas de ARNm era la inestabilidad inherente de las moléculas, resuelta mediante modificaciones químicas en las bases de ARNm. Algunos de los primeros adenovirus utilizados eran tóxicos en humanos, y actualmente los científicos han encontrado virus más seguros para las vacunas de vectores adenovirales.

Ahora, tras de años de mejoras, los desarrolladores de vacunas basadas en genes aseguran que su tecnología está lista para el desafío. Los defensores de la tecnología llevan mucho tiempo diciendo que cuando encontrasen un proceso para diseñar y fabricar una vacuna de ADN o ARNm, debería ser relativamente sencillo y más rápido desarrollar ese tipo de vacunas una y otra vez. Esto es así porque el proceso de fabricación para cada nueva vacuna seguiría siendo el mismo, cambiando únicamente la secuencia genética. Este principio se aplica también a los vectores adenovirales, en los que se pueden insertar diferentes secuencias de ADN en la misma cubierta de adenovirus.

Inovio ya puso en práctica la teoría. Obtuvo su primera prueba del desarrollo de vacunas a ritmo epidémico durante el brote de ébola de 2014, cuando les llevó 18 meses diseñar una vacuna y administrarla al primer humano. Redujo a 9 meses el tiempo de diseño a administración de dosis durante la epidemia de MERS y a 7 meses durante la epidemia de Zika. “Todas esas experiencias nos hicieron mucho mejores”, dice Kim. “Se podría decir que esos fueron los entrenamientos de pretemporada”.

Ninguna de esas vacunas ha sido aprobada todavía. Cuando, afortunadamente, las epidemias de Ébola y Zika se extinguieron, el financiamiento disminuyó, y también lo hicieron los programas de Inovio. Es una historia conocida para los desarrolladores de vacunas, y una de las razones por las que se fundó CEPI. Pero el programa MERS de Inovio, que está ahora financiado por CEPI, ayudó a acelerar la vacuna de SARS-CoV-2 de la compañía.

Las instrucciones genéticas en las vacunas de CanSino, Inovio y Moderna enseñan a las células cómo fabricar proteínas S (del inglés Spike) del coronavirus, los característicos bultitos/protuberancias que hay en la superficie del virus. Éstos actúan como clavos que se agarran a determinadas proteínas en la superficie de las células humanas, iniciando su infiltración. Durante las epidemias de SARS y MERS, los científicos descubrieron que las personas que se recuperaron de los virus habían fabricado anticuerpos dirigidos contra las proteínas S de los virus.

Inovio pudo identificar rápidamente el gen de la proteína S del virus y utilizarlo como punto de partida para el diseño de su vacuna de ADN.

Moderna también se benefició de la experiencia trabajando con el MERS, ya que suelen colaborar con vacunas con los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés). Para el 7 de febrero, Moderna había fabricado, llenado y terminado los primeros viales de la vacuna para pruebas en humanos. Esa noche, la compañía comenzó su control de calidad y pruebas de esterilidad del lote. El 2 de marzo, la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA, por sus siglas en inglés) dio luz verde a Moderna y a su socio clínico, NIH, para comenzar su estudio de Fase I en humanos. Dos semanas después, el 16 de marzo, un voluntario en Seattle recibió la primera inyección.

“Nuestra capacidad de responder con rapidez a esta pandemia está directamente relacionada con el trabajo que realizamos durante las pandemias anteriores, particularmente las de SARS y MERS”, dice Barouch del Beth Israel Deaconess Medical Center. “Todo, desde la ciencia básica hasta la ciencia clínica, está progresando a un ritmo más rápido que nunca”.

Además de trabajar en las vacunas de ADN y ARNm, Barouch está colaborando con Johnson & Johnson y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico (BARDA, sus siglas en inglés) para desarrollar vacunas de vectores adenovirales que estarán listas para pruebas clínicas en septiembre. Aunque J&J ha desarrollado vacunas experimentales con esta tecnología para otras enfermedades víricas como el Ébola, el VIH y el Zika, ninguna de ellas está aprobada todavía. La vacuna contra el Ébola de CanSino es la única vacuna de vectores adenovirales aprobada, pero incluso eso viene con la advertencia de que la FDA de China otorgó la aprobación tras su estudio de Fase II, en lugar de esperar al estudio de Fase III más grande, que es lo que generalmente se requiere.

Atajos

Las empresas están poniendo vacunas basadas en tecnologías más novedosas en pruebas con humanos a una velocidad sin precedentes, pero incluso en el mejor de los casos, contando con que se encuentre que son seguras y claramente efectivas, no estarían ampliamente disponibles hasta al menos dentro un año, probablemente más.

Tras mencionar “importantes obstáculos tecnológicos” y “precedentes históricos”, los analistas de la industria farmacéutica de Mizuho Securities concluyeron a finales de marzo que las expectativas de tener una vacuna comercial para la COVID-19 en los próximos 18 meses son “demasiado optimistas”.

Un obstáculo importante es la falta de datos sobre la efectividad de estas nuevas tecnologías. Las vacunas de ADN y ARNm se han probado en un número minúsculo de personas en comparación con los enfoques más tradicionales, que se administran a cientos de millones de personas cada año. Inovio dice que más de 2000 personas han recibido sus vacunas experimentales de ADN, y Moderna ha probado sus terapias y vacunas de ARNm en más de 1000 individuos.

Además, algunas de las variables que afectan al resultado de estas tecnologías están fuera del control de las empresas, como cuánto va a durar la pandemia. Si finaliza antes de que se completen los ensayos clínicos de Fase III, un producto comercial puede llegar a no materializarse nunca. La velocidad a la que las compañías se están moviendo, así como las facilidades que las agencias reguladoras están permitiendo tomar a las compañías farmacéuticas, sugieren un importante esfuerzo para evitar esa posibilidad.

El coronavirus está permitiendo que se superpongan etapas del descubrimiento y desarrollo de fármacos que normalmente ocurren en momentos distintos. Una reunión virtual en marzo dirigida por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que, mientras dure la pandemia, las empresas no tendrán que demostrar que sus vacunas funcionan en animales antes de comenzar los estudios en humanos. Moderna, por ejemplo, comenzó sus estudios preclínicos en animales mientras su vacuna se enviaba al NIH, que está llevando a cabo el ensayo clínico. Otras compañías podrían seguir el mismo camino.

“Estaríamos interesados en hacer lo mismo”, dice Ron Renaud, director de Translate Bio, que está desarrollando una vacuna de ARNm con Sanofi Pasteur. “El desarrollo de vacunas en un escenario de pandemia es muy diferente a cómo lo es para un desarrollo no pandémico, por lo que estamos en un territorio desconocido”.

Moderna planea probar su vacuna de ARNm en 45 voluntarios sanos en su ensayo de Fase I, en marcha en Seattle y Atlanta. El director de Moderna, Stéphane Bancel, ha dicho recientemente que su firma espera tener datos sobre la seguridad de la vacuna esta primavera, así como datos de inmunogenicidad, que determinarían si los anticuerpos en las muestras de sangre de los voluntarios realmente neutralizan el virus, para principios del verano.

Esos datos de inmunogenicidad serían una señal temprana para saber si la vacuna está funcionando, pero Moderna no va a esperar para planificar sus próximos pasos. En un seminario web organizado el 1 de abril por el profesor Andrew Lo, de la Escuela de Administración y Dirección de Empresas Sloan del MIT (Massachussets, EE.UU.), Bancel dijo que Moderna ya está fabricando ARNm para vacunas para un potencial estudio de Fase II, que podría comenzar a inscribir a cientos de personas esta primavera, así como su potencial Fase III estudio, que podría inscribir a miles de personas a principios del verano o principios del otoño. La semana anterior, en una presentación ante la Comisión de Bolsa y Valores (SEC, por sus siglas en inglés) de EE.UU., Bancel también indicó que Moderna podría llegar a solicitar un permiso especial para que personas como médicos y enfermeras tengan acceso a su vacuna este otoño, antes de una aprobación oficial.

Es un plan audaz para una empresa y una tecnología que aún no han lanzado un medicamento al mercado.

“Realmente espero que la vacuna de Moderna funcione muy bien, porque si no, será un desastre para las vacunas de ARNm”, dice Norbert Pardi, quien también está desarrollando una vacuna de ARNm para el coronavirus en la Universidad de Pensilvania. “Un gran éxito sería muy bueno para todo el campo”.

Problemas de desarrollo

Si alguna de las vacunas de ADN o ARNm tiene éxito, sus fabricantes se enfrentarán un nuevo desafío: fabricarlas en cantidades masivas.

Los fabricantes de ambas tecnologías insisten en que sus productos son más fáciles de fabricar que las vacunas tradicionales. Inovio produce plásmidos de ADN para sus vacunas en tanques de bacterias que se dividen rápidamente, un proceso estándar de biofermentación. Aísla y purifica el ADN antes de usarlo en una vacuna. Las compañías de vacunas de ARNm utilizan una reacción enzimática sin células para producir su ARNm, que luego se encapsula en una nanopartícula lipídica.

Todos los grupos cuentan con agencias gubernamentales o sin fines de lucro que están financiando ampliaciones masivas en la escala de fabricación si sus vacunas demuestran ser efectivas. La BARDA ya se ha comprometido a ayudar a Moderna con la fabricación durante los estudios de Fase II y III, y el Departamento de Defensa estadounidense va a financiar con 11.9 millones de dólares estadounidenses la fabricación para los próximos ensayos de Inovio. J&J y la BARDA se han comprometido a aportar más de 1000 millones de dólares para desarrollar la vacuna de vector adenoviral de la firma farmacéutica.

Actualmente, ninguna compañía tiene la capacidad de producir vacunas suficientes para todo Estados Unidos, y mucho menos para el mundo. Esa es una de las razones por la que algunas compañías pequeñas de vacunas de ARNm, como Arcturus Therapeutics, no están preocupadas por ser las primeras en tener una vacuna.

“Hay miles de millones de personas que desean tener acceso a una vacuna. Es la mayor demanda de un producto farmacéutico en la historia, mucho mayor que el iPhone “, dice Joseph Payne, presidente de Arcturus, una compañía con una subvención para desarrollar vacunas de ARNm para Singapur, un país de aproximadamente 5.8 millones de personas. “Incluso si todos tuviésemos éxito, sería muy difícil satisfacer la demanda a corto plazo”.

Más allá de los desafíos prácticos de hacer estas nuevas vacunas, las vacunas basadas en genes conllevan los mismos riesgos que todas las demás vacunas. Existe una escasa posibilidad, pero aun así real, de que una vacuna pueda realmente aumentar una infección viral en vez de prevenirla. Y aunque, de momento, el coronavirus ha mutado a un ritmo relativamente lento, especialmente en comparación con otros virus de ARN como el VIH y la gripe, siempre existe la posibilidad de que una vacuna efectiva se vuelva inútil si el virus evoluciona de la manera correcta.

Sin embargo, a pesar de los desafíos, varias compañías ven un lado positivo en la pandemia: una oportunidad para probar sus terapias en entornos clínicos, así como potencialmente ponerlas en el mercado de una manera mucho más rápida de lo que lo hubieran hecho de otra manera. “Podremos ver si estas plataformas pueden funcionar realmente bajo la presión de una pandemia”, dice Kim. “Por lo que es nuestra oportunidad para brillar “.