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Vaccines

Será que o coronavírus ajudará as vacinas de mRNA e DNA a provar seu valor?

À medida que as vacinas baseadas em genes estão sendo projetadas e testadas em velocidades sem precedentes para combater o COVID-19, os cientistas se perguntam se esse será o momento decisivo da tecnologia.

by Ryan Cross
April 13, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 14

 

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Credit: Translate Bio

A Translate Bio está trabalhando com a Sanofi Pasteur em uma vacina de mRNA para o COVID-19

Acesse todo o conteúdo em português da C&EN em cenm.ag/portuguese.

Joseph Kim ouviu pela primeira vez sobre uma misteriosa pneumonia se espalhando em Wuhan, na China, enquanto assistia aos jogos de futebol americano universitário no dia de Ano Novo. Foi apenas um ponto nas notícias.

Uma semana depois, quando Kim estava de volta ao trabalho na Inovio Pharmaceuticals, onde é CEO, ele descobriu que os cientistas chineses haviam identificado um coronavírus nunca antes visto como a causa da doença. Foi uma descoberta potencialmente assustadora. Dos milhares de coronavírus catalogados, apenas seis eram conhecidos por infectar seres humanos. Quatro deles apenas causam resfriados. Os outros dois são responsáveis por doenças muito mais mortais: a infame síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a ainda mais letal Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS).

Kim tomou ciência da gravidade do surto emergente. Sua empresa estava finalizando um pequeno ensaio clínico para testar a segurança de uma vacina para a MERS - uma das poucas em desenvolvimento - e se preparando para um estudo maior no Oriente Médio neste verão. Os ensaios foram financiados pela Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), uma fundação de vacinas sem fins lucrativos, fundada em 2016 após a epidemia de Ebola na África Ocidental.

No início de janeiro, o CEPI abordou Kim com uma proposta. “Eles queriam ver se estaríamos interessados em desenvolver uma vacina contra esse novo coronavírus”, diz Kim. “E é claro que dissemos que sim.”

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Credit: Inovio Pharmaceuticals
CEO da Inovio Pharmaceuticals, Joseph Kim, cuja empresa está desenvolvendo uma vacina de DNA para o COVID-19

No sábado, 11 de janeiro - sexta-feira, 10 de janeiro nos EUA - cientistas chineses publicaram online as primeiras sequências do genoma do RNA do coronavírus. Nesse mesmo dia, a agência de mídia estatal chinesa relatou a primeira morte conhecida causada pelo coronavírus em Wuhan. Embora eles não tivessem ideia de que uma pandemia estava chegando, os cientistas de Inovio não hesitaram em baixar as sequências virais e usá-las para começar a projetar uma vacina de DNA no fim de semana.

“Demorou menos de 3 horas para ser concluído”, diz Kim. “E começamos o processo de desenvolvimento pré-clínico no primeiro dia.” Eles não diminuíram a velocidade desde então e planejam iniciar estudos em humanos com sua vacina este mês.

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Surpreendentemente, a Inovio está atrás de outras duas empresas que já estão testando suas próprias vacinas em ensaios clínicos contra o COVID-19, a doença respiratória causada pelo novo coronavírus conhecido como SARS-CoV-2. Moderna está estudando sua vacina de mRNA nos EUA, e a CanSino Biologics iniciou um teste com sua vacina de vetor adenoviral na China.

Moderna, CanSino e Inovio conseguiram isso tão rapidamente porque todos são especialistas em vacinas baseadas em genes. Ao contrário das vacinas tradicionais, que exigem a produção trabalhosa de vírus ou proteínas virais reais, as vacinas baseadas em genes são feitas a partir de DNA ou mRNA. E empresas como a Inovio podem projetá-las em um computador em questão de horas. “Essa é a beleza dessas vacinas”, diz Kim.

“Elas foram descritas como as vacinas do futuro”, diz Dan Barouch, diretor do Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas do Beth Israel Deaconess Medical Center. “No entanto, ainda não foram testadas sob pressão”, acrescenta. Não existem vacinas de mRNA ou DNA aprovadas, e nenhuma delas foi testada em um ensaio clínico em larga escala para uma doença infecciosa. “A crise do COVID é uma grande oportunidade para essas tecnologias serem impulsionadas.”

Mais de uma dúzia de empresas farmacêuticas que desenvolvem vacinas baseadas em genes aderiram ao blitzkrieg contra o vírus. Eles estão passando novas tecnologias do computador para a clínica a um ritmo sem precedentes, e as fases normalmente distintas de um programa de medicamentos — modelos pré-clínicos em animais, testes clínicos e fabricação — estão acontecendo ao mesmo tempo. “É como construir um avião enquanto você está voando”, diz Kim.

As empresas de biotecnologia têm divulgado as vacinas de mRNA e DNA como as tecnologias ideais para combater rapidamente novos patógenos, e a pandemia de coronavírus pode ser sua melhor chance, até agora, para provar seu valor. “Será a primeira vez que elas serão testadas em tantas pessoas”, diz Wim Tiest, ex-desenvolvedor de vacinas da GlaxoSmithKline, que agora lidera um programa do COVID-19 na empresa belga de vacinas de mRNA eTheRNA Immunotherapies. As apostas nunca foram tão altas, porque, se essas tecnologias falharem, o mundo inteiro estará assistindo.

Necessidade de velocidade

Embora as vacinas tenham evoluído ao longo do século passado, seu objetivo permaneceu o mesmo: induzir o corpo a pensar que está infectado por um vírus, dar tempo ao sistema imunológico para estudar com segurança o chamariz e, quando a coisa real ocorrer, esperar que as células do seu sistema imunológico tenham feito boas anotações. Por muitos anos, os cientistas usaram vírus mortos ou enfraquecidos para o trabalho, cultivados em ovos de galinha. Alguns fabricantes de vacinas passaram a usar cubas de células geneticamente modificadas para produzir proteínas virais específicas, o que ajuda o sistema imunológico a estudar a parte mais importante do vírus.

As vacinas baseadas em genes vão um passo além e simplesmente codificam uma proteína viral escolhida no DNA ou mRNA. Essas instruções genéticas transformam temporariamente algumas de nossas células em fábricas para produzir partes de vírus. Esses chamarizes não podem nos infectar, mas oferecem ao nosso sistema imunológico alguma prática.

Essas vacinas experimentais contra o COVID-19 adotam três estratégias diferentes para fornecer um fragmento de código genético — mRNA ou DNA — que diz às células para começar a produzir proteínas virais. Inovio e seu parceiro de pesquisa, o Instituto Wistar, são os principais defensores das vacinas de DNA, onde pedaços circulares de DNA são transferidos para as células. Moderna é a mais avançada de pelo menos 10 equipes que fabricam vacinas de mRNA, que normalmente são injeções de nanopartículas lipídicas recheadas de mRNA. E a CanSino está na frente de um conjunto de vários grupos que desenvolvem vacinas de vetores adenovirais, que usam um vírus do resfriado comum para transportar o DNA para dentro das células.

Embora experimentais, nenhuma dessas tecnologias é exatamente nova. Os cientistas têm mexido com vacinas de DNA, vacinas de mRNA e vacinas de vetores adenovirais há décadas, mas foram atormentados por desafios. Encontrar maneiras de introduzir material genético fisicamente nas células era um problema. A Inovio superou isso construindo seu próprio dispositivo de injeção e eletroporação. E as empresas de mRNA estão refinando nanopartículas lipídicas para transportar as volumosas moléculas de mRNA para as células. Outra dificuldade para as vacinas de mRNA foi a instabilidade inerente das moléculas, resolvida através de modificações químicas nas bases de mRNA. Alguns dos primeiros adenovírus usados foram tóxicos em seres humanos, e os cientistas encontraram vírus mais seguros para usar em vacinas com vetores adenovirais.

Agora, após anos de melhorias, os desenvolvedores de vacinas baseadas em genes dizem que sua tecnologia está pronta para o horário nobre. Os defensores da tecnologia há muito tempo afirmam que, uma vez que encontrarem um processo para projetar e fabricar uma vacina de DNA ou mRNA, deve ser relativamente simples e mais rápido fazer esses tipos de vacinas repetidas vezes. Para cada nova vacina, o processo de fabricação permanece o mesmo. Só o que muda é a sequência genética. O princípio também se aplica aos vetores adenovirais, onde diferentes sequências de DNA podem ser inseridas no mesmo invólucro de adenovírus.

Inovio colocou a teoria em prática. E obteve o primeiro gosto do desenvolvimento de vacina contra uma epidemia durante o surto de Ebola em 2014, levando 18 meses para projetar uma vacina e administrá-la no primeiro ser humano. Ela reduziu esse tempo do design a dosagem para 9 meses durante a epidemia de MERS e para 7 meses durante a epidemia de Zika. “Todas essas experiências nos tornaram muito melhores”, diz Kim. “Você poderia dizer que esses foram o treino de primavera.”

Nenhuma dessas vacinas foi aprovada ainda. Quando as epidemias de Ebola e Zika — felizmente — dissiparam, o financiamento diminuiu e os programas da Inovio também. É uma história familiar para desenvolvedores de vacinas e uma das razões pelas quais o CEPI foi fundado. Mas o programa MERS da Inovio, agora financiado pelo CEPI, ajudou a acelerar a vacina para o SARS-CoV-2 da empresa.

As instruções genéticas das vacinas da CanSino, Inovio e Moderna ensinam às células como produzir proteínas de pico do coronavírus — os botões característicos que se projetam da superfície do vírus. Esses picos se ligam a proteínas específicas nas superfícies das células humanas, iniciando sua infiltração. Durante a epidemia de SARS e MERS, os cientistas descobriram que as pessoas que se recuperaram dos vírus criaram anticorpos contra as proteínas de pico virais.

A Inovio conseguiu identificar rapidamente o gene da proteína de pico do vírus e usá-lo como ponto de partida para o design da vacina de DNA.

Moderna também se beneficiou da experiência de trabalhar no MERS, para o qual mantinha uma colaboração contínua de vacinas com os Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Em 7 de fevereiro, Moderna fabricou, encheu e terminou os primeiros frascos da vacina para testes em humanos. Naquela noite, a empresa iniciou seu controle de qualidade e testes de esterilidade do lote. Em 2 de março, o FDA deu à Moderna e ao NIH, seu parceiro clínico, um sinal verde para iniciar seu estudo de Fase I em seres humanos. Duas semanas depois, em 16 de março, um voluntário em Seattle recebeu a primeira injeção.

“Nossa capacidade de responder rapidamente a esta pandemia está diretamente relacionada ao trabalho que foi feito para pandemias anteriores, particularmente SARS e MERS”, diz Barouch, da Beth Israel. “Tudo, da ciência básica à ciência clínica, está progredindo em um ritmo mais rápido do que nunca.”

Além de trabalhar nas vacinas de DNA e mRNA, Barouch está colaborando com a Johnson & Johnson e a Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado Biomédico (BARDA) para desenvolver vacinas de vetores adenovirais que estarão prontas para testes clínicos em setembro. Embora a J&J tenha desenvolvido vacinas experimentais para outras doenças virais, incluindo Ebola, HIV e Zika com essa tecnologia, nenhuma delas foi aprovada ainda. A vacina contra o Ebola da CanSino é a única vacina de vetor adenoviral aprovada, mas mesmo ela vem com a ressalva de que o FDA da China concedeu aprovação após um estudo de Fase II, e não após o estudo de Fase III mais amplo normalmente exigido.

Atalhos

As empresas estão colocando vacinas baseadas em novas tecnologias em testes em humanos a uma velocidade sem precedentes, mas, mesmo no melhor cenário em que são seguras e claramente eficazes, elas ainda não estarão amplamente disponíveis por pelo menos um ano — provavelmente mais.

Citando “obstáculos tecnológicos significativos” e “precedente histórico”, os analistas da indústria farmacêutica da Mizuho Securities concluíram no final de março que as expectativas para uma vacina comercial para o COVID-19 nos próximos 18 meses são “excessivamente otimistas”.

Um obstáculo significativo é a falta de dados sobre o desempenho dessas novas tecnologias. As vacinas de DNA e mRNA foram testadas em um número minúsculo de pessoas em comparação com abordagens mais tradicionais, que são dadas a centenas de milhões de pessoas todos os anos. Inovio diz que mais de 2.000 pessoas receberam suas vacinas experimentais de DNA e Moderna testou suas terapias de mRNA e vacinas em mais de 1.000 indivíduos.

E algumas das variáveis que afetam seus resultados estão fora do controle das empresas, como quanto tempo dura a pandemia. Se terminar antes da conclusão dos ensaios clínicos da Fase III, um produto comercial pode nunca se materializar. A velocidade com que as empresas estão se movendo e os caminhos que as agências reguladoras estão deixando as empresas farmacêuticas cortarem sugerem um sério esforço para evitar esse resultado.

O coronavírus está promovendo uma sobreposição embaçada de estágios normalmente distintos da descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Uma reunião virtual em março, liderada pela Administração de Medicamentos e Alimentos dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos, concluiu que, durante a pandemia, as empresas não terão que provar que suas vacinas funcionam em animais antes de iniciar estudos em humanos. Moderna, por exemplo, iniciou seus estudos pré-clínicos em animais enquanto sua vacina estava sendo enviada para o NIH, que está executando o ensaio clínico. Outras empresas podem seguir o exemplo.

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“Estaríamos interessados em fazer isso”, diz Ron Renaud, CEO da Translate Bio, que está desenvolvendo uma vacina de mRNA com a Sanofi Pasteur. “O desenvolvimento para uma situação de pandemia é muito diferente de uma situação não-pandêmica, por isso estamos em um território desconhecido.”

Moderna planeja testar sua vacina de mRNA em 45 voluntários saudáveis em seu estudo de Fase I, em andamento em Seattle e Atlanta. O CEO da Moderna, Stéphane Bancel, disse recentemente que a empresa espera ter dados sobre a segurança da vacina nesta primavera e dados de imunogenicidade — que determinariam se os anticorpos nas amostras de sangue dos voluntários realmente neutralizam o vírus — no início do verão.

Esses dados de imunogenicidade são um sinal precoce de que a vacina está funcionando, mas Moderna não está esperando antes de planejar seus próximos passos. Em um webinar promovido pelo professor Andrew Lo, da Escola Sloan de Administração do MIT, em 1º de abril, Bancel disse que a Moderna já está fabricando mRNA para vacinas em seu estudo de Fase II em potencial, que pode começar a inscrever centenas de pessoas nesta primavera, bem como em seu estudo de Fase III em potencial, que poderia inscrever milhares de pessoas no início do verão ou no início do outono. Em um comunicado da SEC na semana anterior, Bancel também indicou que a Moderna pode solicitar permissão especial para dar a pessoas, como médicos e enfermeiros, acesso à sua vacina neste outono, antes de uma aprovação formal.

É um plano audacioso para uma empresa — e tecnologia — que ainda não colocou medicamento algum no mercado.

“Realmente espero que a vacina da Moderna funcione muito bem, porque, se não funcionar, será um desastre para as vacinas de mRNA”, diz Norbert Pardi, que também está desenvolvendo uma vacina de mRNA para o coronavírus na Universidade da Pensilvânia. “Um grande sucesso seria muito bom para todo o campo.”

Dores crescentes

Se alguma das vacinas de DNA ou mRNA for bem-sucedida, seus fabricantes enfrentarão um novo desafio: fabricar grandes quantidades delas.

Os fabricantes de ambas as tecnologias insistem que seus produtos são mais fáceis de fabricar do que as vacinas tradicionais. A Inovio produz plasmídeos de DNA para suas vacinas em cubas de bactérias em rápida divisão, um processo padrão de biofermentação. Ela isola e purifica o DNA antes de usá-lo em uma vacina. As empresas de vacinas de mRNA usam uma reação enzimática sem células para produzir seu mRNA, que é então encapsulado em uma nanopartícula lipídica.

Todos os grupos estão apostando em agências governamentais ou sem fins lucrativos para financiar ampliações massivas de manufatura, se suas vacinas forem eficazes. A BARDA já se comprometeu em ajudar na fabricação da Moderna nos estudos de Fase II e III, e o Departamento de Defesa está financiando US$ 11,9 milhões em fabricação para os próximos testes da Inovio. J&J e BARDA juntas estão comprometendo mais de US$ 1 bilhão para desenvolver a vacina de vetores adenovirais da empresa farmacêutica.

Atualmente, nenhuma empresa tem capacidade para produzir vacinas suficientes para os EUA inteiros, muito menos para o mundo. Essa é uma das razões pelas quais algumas empresas menores de vacinas de mRNA, como a Arcturus Therapeutics, não estão preocupadas em ser as primeiras a ter uma vacina.

“Há bilhões de pessoas que gostariam de ter acesso a uma vacina. É a maior demanda por um produto farmacêutico de todos os tempos, muito mais do que o iPhone ”, diz Joseph Payne, CEO da Arcturus, uma empresa com um financiamento para desenvolver vacinas de mRNA para Cingapura, um país com cerca de 5,8 milhões de pessoas. “Mesmo que todos tenhamos sucesso, será muito desafiador satisfazer a demanda no curto prazo.”

Além dos desafios práticos de fazer essas novas vacinas, as vacinas baseadas em genes têm os mesmos riscos que todas as outras vacinas. Há uma chance rara, mas real, de que uma vacina possa realmente aumentar uma infecção viral, em vez de evitá-la. E, embora o coronavírus tenha sofrido uma mutação relativamente lenta até o momento — especialmente em comparação com outros vírus de RNA como HIV e influenza — sempre existe a possibilidade de que uma vacina eficaz se torne subitamente inútil se o vírus evoluir da maneira certa.

No entanto, apesar dos desafios, várias empresas veem um lado bom na pandemia: uma oportunidade de testar suas terapias na clínica e potencialmente colocá-las no mercado, muito mais rapidamente do que fariam em outra situação. “Você poderá realmente ver o desempenho dessas plataformas sob a forte pressão de uma pandemia”, diz Kim. “Então, para nós, é hora de brilhar.”

Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.

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