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Computational Chemistry

C&EN 中文版

两组研究团队利用人工智能寻找可对抗新型冠状病毒的化合物

一组团队识别出一种现有药物，另一组发现了6种新分子，但人们尚不清楚报告可能有用的分子将有何切实影响

by Sam Lemonick
February 10, 2020 | A version of this story appeared in Volume 98, Issue 6
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仅仅距首次报道一种新型冠状病毒 在中国传播的一个多月后，两组相互独立的团队于本周声明，他们已以不同的方式利用人工智能寻找针对该病毒的可能疗法（本文原发表于2020年2月初）。 周二，来自人工智能药物发现公司BenevolentAI和伦敦帝国理工学院的研究人员报告说，他们使用AI软件找到了一种已获批准的药物，该药物可能会限制病毒感染人类的能力（Lancet 2020, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4 ）。 周四，Insilico Medicine公司宣布其AI算法已设计出6种可能阻止病毒在人体内复制的新分子。

Structure of the kinase inhibitor drug baricitinib.

自12月底关于2019-nCoV病毒的新闻传播开以来，科学家们竞相了解更多有关该病毒的信息，并搜寻与之对抗的方法。 中国研究人员于1月中旬发布了该病毒的第一个基因组序列，1月29日，科学家指出，该病毒可能通过与被称为血管紧张素转换酶2或ACE2的细胞表面分子结合而进入人类细胞（bioRxiv 2020, DOI: 10.1101/2020.01.26.96.919985 ）。 两组AI药物发现团队正是使用了这一数据和其他数据来训练其软件如何针对该病毒。

BenevolentAI的算法将分子结构数据与相关受体和疾病的生物医学信息联系起来，以寻找潜在的药物靶标。 该小组对搜索进行了调整，以适应有关2019-nCoV和ACE2的最新信息。他们的软件指出衔接子相关蛋白激酶1（AAK1）是一个该疾病的可能靶点。AAK1调节细胞内吞作用，该过程将物质带入细胞，这也是病毒感染的一种常见方式。

接下来，软件和研究人员根据对激酶的亲和力和毒性筛选378种已知的AAK1抑制剂，最终确定了一种可能的药物，baricitinib。这种药物被批准用于治疗类风湿关节炎。 在这个过程中，研究团队考虑其副作用和过高的预估剂量，排除了两种可能同样有效的抗癌类药物。 他们提议在针对新型冠状病毒的临床试验中对baricitinib进行测试。

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但是，这些研究人员在论文中也警告说，不应将他们的建议作为2019-nCoV治疗或预防的医学建议。他们写道，他们发表这项研究是为了“帮助全球应对”这种病毒。

实验室自动化与筛查协会的科学主管Mike Tarselli说，这种基于人工智能的努力可能有助于节省药物研究人员的时间和资源。 “使用AI来增强人员能力，利用现有数据解决紧迫的公共卫生问题而无需重新部署整个团队，这对研究人员来说应该是件好事。” 根据资深药物发现研究员和博客作者Derek Lowe的说法，BenevolentAI的报告“更多地是对优秀文献检索和管理的证明”，而非“人工智能的胜利”。 他说，任何人都可以搜索广泛的激酶文献以寻找合适的候选药物，但他承认，研究人员多半通过使用组织良好的数据库和擅长搜索的软件加快了搜索速度。

密歇根大学的药物化学家Timothy Cernak同意Lowe的观点，即大多数药物化学家或许本就可通过传统的数据库搜索来确定该分子是一种潜在的药物。他指出，激酶抑制剂类的药物一向以靶向多种不同的酶而闻名，这意味着找到一种针对AAK1激酶的药物并不难。他补充说，这篇论文并未阐明研究人员的软件是如何决定把重点放在AAK1上的，这可能是人工智能所揭示的令人惊讶的结果。

Cernak说，科学家发现和公布2019-nCoV潜在疗法的速度如此之快，对此他感到既兴奋又害怕。 他想知道，如果担心这种病毒的人在没有医疗监督的情况下服用baricitinib，会发生什么？ 美国食品和药物管理局将该药物描述为一种有效的免疫抑制剂，其副作用包括严重或致命的感染。 但他承认，除了发表他们的发现，研究人员可能别无选择：“我们处于全球紧急状态，因此我们需要答案。”

Insilico的科学家采用了另一种方法来寻找可能的2019-nCoV治疗方法。周四，他们公布了一篇论文，描述了一个使用AI算法设计新分子的为期一周的过程，这些新分子可能会限制2019-nCoV病毒在细胞中复制的能力。此前，该病毒的研究人员已经建议使用一种被批准的抗病毒药物3C类蛋白酶抑制剂来这样做。这种蛋白酶帮助病毒向宿主细胞传达复制指令。Insilico团队认为，目前对病毒蛋白酶的知识表明，现有抑制剂药物需要极不合理的高剂量方可起效。

相反，他们着手寻找可能的新药。 该公司的AI算法评估了蛋白酶结合袋的结构和某种同2019-nCoV几乎完全相同的病毒的代表性抑制剂配体的结构。这一病毒即2003年导致严重急性呼吸系统综合症（SARS）的冠状病毒。团队对算法进行了编程，使其优先选择具有与已知药物相似元素的新型结构。这篇论文描述了6个分子，研究小组称它们与已知药物存在显着差异，但预计是有效的3C类蛋白酶抑制剂。论文已提交至bioRxiv预印服务器，但尚未被接受。

Molecular structure of a novel molecule that could be used to treat 2019-nCoV.

CAS美国化学文摘社的董事总经理Todd Wills表示，这六个分子中的五个的确似乎是独一无二的。（CAS是ACS美国化学会的一个分支机构，ACS负责出版C&EN杂志。）而另一个分子有一个于1910年被首次描述的中心基序，Wills说，这个基序也出现在药物吡喹酮中。

Insilico的研究人员表示，他们计划开始合成并测试这些分子，但正在寻找可能有意协助完成这些步骤的外部合作伙伴。Lowe对这些化合物能否成为药物表示怀疑。他说，考虑到2019-nCoV已有其他更成熟的药物设计方法在进行中，“如果有人愿意提供足够的资金”支持Insilico的分子走完一整个药物开发项目，“我将会感到十分惊讶。”

默克公司（Merck KGaA）的药物化学主任Ingo Hartung说，Insilico的分子似乎部分是由重组后的已知药物基序组成的，但这既不是坏事，也非出乎意料。药物化学家经常使用这种方法。他补充道，人工智能的前景是它将加速设计、测试和制造潜在新药的过程，而这一加速似乎正在当前的例子中发生。

Hartung说，现在须要的是用于评估这些分子的实验数据:“冠状病毒患者并不在乎某人是如何提出他们的药物的，而是这种药物是有效且安全的。”.

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