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Synthesis

化学家研发出自动“即插即用”流程系统用于反应优化

可重构机器快速找到各种反应的最佳反应条件

by Tien Nguyen
September 20, 2018 | APPEARED IN VOLUME 96, ISSUE 38

 

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新流程系统优化反应,有望为化学家节省时间。 图片作者:Anne-Catherine Bédard

有机化学家要优化一条反应,就像厨师要做一道精美的菜肴一样,需要不断重复某个操作,在某个特定方面每次都进行精细调整(如温度或成分比例),同时观察这种调整对最终产品的影响。对于化学家而言,他们的实验努力不会产生美味的食物,这个过程通常单调乏味且耗时。用少量试剂优化已知反应的参数可能需要一个研究生大约工作一周,而要优化未知反应,则取决于学生的化学直觉或运气,可能需要耗时数月。

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现在,一种自动化的流程系统可以精简化学反应优化过程。Timothy F. Jamison和Klavs F. Jensen领导的麻省理工学院跨学科科学家团队开发了一项可重构系统,使用户找到最佳反应条件的速度比传统优化路线快一个数量级 (Science 2018,DOI:10.1126 / science.aat0650)。该团队表示他们的系统可以应用于无数种反应,也可以帮助化学家们放大合成实验或构建化合物库以筛选生物活性。Jamison说,其目标是设计一个能够承担分子合成工作的系统,以便科学家们有更多时间思考和讨论科学。

平均而言,该系统能用不到一天的连续流程实现优化反应,粗反应混合物的高通量液相色谱分析是过程中最慢的环节。不过,这个手提箱大小的系统可以直接连接到多个不同的分析仪器,包括更快的技术系统,如质谱、红外光谱和拉曼光谱。
自动合成流程的最新进展多集中在特定反应上。但是研究人员希望建立一个与许多不同反应兼容的系统。共同主要作者Anne-Catherine Bédard说,最大的挑战是创造一个真正“即插即用”的多功能设计,她曾是Jamison实验室的博士后研究员,现在在陶氏工作。

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像经典的Buchwald-Hartwig交叉耦合反应可以在一天之内进行优化。

他们的解决方案是模块化设计,配有数个可选的小型矩形反应器模块。选择包括能够加热和冷却的反应器,一个配有用于光催化反应的发光二极管的反应器,一个用于与固体负载催化剂反应的填充床反应器,一个用于分离副产物的液-液分离器模块,以及一个用于混合试剂的旁路模块。用户可将最多六种试剂从原料溶液泵送到选择的反应器模块中,这些反应器模块可以插入五个装载区中的任何一个,就像将游戏卡装入老式电子游戏机一样简单。

Bédard说,系统界面非常人性化。她说,通过不到一个小时的培训,一名从未使用过该系统的研究生就可以独立使用这种仪器来优化反应。使用者将试剂原料和反应器放置到位后,就可以为每种试剂设定上限和下限,然后点击按钮,以优化产出(基于起始原料或产品痕量)通量和/或选择性。然后算法会完成后面的过程。

SNOBFIT算法优化反应的方式不同于使用化学知识设计线性系列实验的研究人员。该软件不是一次优化一个变量,而是优化整个反应系统,运行一系列随机条件的反应,并从结果中学习以设计下一组反应,直到汇合成最佳条件。Bédard说,观察系统运行反应最开始会让人紧张。她说,观察者可能会看到貌似糟糕的反应,但不佳的结果对算法来说是宝贵信息。该系统运行大约30个反应以优化五个变量。

该团队用他们的系统确定了优化的反应条件,并探索了常用反应的底物范围,包括交叉偶联、烯化、光氧化和亲核芳香取代反应。研究人员还在Jensen实验室优化一个反应,然后将其转移到Jamison实验室,独立地获得了相同的结果,进而证明了该系统重现结果的能力。

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尽管该反应需要更多的路易斯酸和高温,但是自动化系统发现的最佳条件扩大了现有反应的范围,包括三取代和四取代的烯烃。

研究人员还进行了一个已知乙烯酮[2 + 2]环加成的优化(J. Am. Chem. Soc. 2013,DOI:10.1021 / ja3103007)。尽管成功需要更高的温度条件,以及和之前相比约三倍的路易斯酸,但是新的条件使研究团队能够将反应的范围扩大到更大位阻和多取代的烯烃。

密歇根大学的Tim Cernak曾在默克公司开发了一种小型高通量合成技术来探索反应条件和蛋白质亲和力,他说这项工作是“硬件和软件开发的绝佳力作。” 他表示,“它执行了所有有机化学的常见操作,并将它们缩减到六个强大的流程模块,并且可以和智能手机上的应用程序一样在仪器中灵活配置。混搭模块可提供超过15,000种可想到的配置,因此看上去可以应用于大量创造性的合成工作流程。

伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的Martin D. Burke表示, “合成的民主化(全因素,全操作参与)对化学界来说是一个可实现的大胆创新计划。” 他的实验室在2015年开发了一种小分子构建模块的迭代交叉耦合过程。“这种简单易用的平台将扩大到对几种用途广泛的合成反应的使用,从而极大地增长了这一令人兴奋方向的发展势头。“

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