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Reagents

玻璃珠助力机器人传输微量试剂

玻璃珠(ChemBeads)在高通量反应筛查中提供微量固体试剂

by Mark Peplow, special to C&EN
March 27, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 13

 

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Credit: AbbVie
ChemBeads 可以负载300种以上不同种类的固体试剂。

对于人类和机器人而言,处理微小剂量的固体试剂—例如一毫克甚至更小—是繁琐的工作。现在研究者们开发出一个巧妙的解决方案:简单的将试剂覆盖在小的、易于分配的玻璃珠表面。(Angew. Chem. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900536)。

这些被称为ChemBeads的珠粒直径约250微米并可负载超过300种不同固体,其中包括水晶、配体和无机碱等可在18个月以上保持稳定的固体。因试剂仅占ChemBead质量的1%-20%,故毫克珠子可用于传输微克的试剂。

ChemBeads在高通量反应筛查中尤其有用,筛查使用自动机器人系统对试剂和条件的不同组合进行测试从而获得反应的最理想配置。去年,一个医药公司联合集团对已商业化系统开展调查,得出结论称所有这些系统均无法在2 毫克(mg)的层面上对大尺度内不同种类固体进行可靠分配(Org. Process Res. Dev. 2018, DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00259)。

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Credit: Angew. Chem.
电子显微镜下观测到的ChemBead,表面覆有钯催化剂颗粒。

一些药物研发实验室对有价值的有机分子进行数百次实验反应时,他们甚至需要用到更小计量的固体试剂。“但无法在小至0.1毫克尺度对固体试剂进行配置。” Ying Wang说,她在医药公司艾伯维(AbbVie)带领一个高通量化学团队帮助开发ChemBeads。

对机器人系统的另一个挑战是每个固体都有其自身的物理特性。有些易于流动,有些则粘哒哒或是蓬松的,迫使研究者为每个固体试剂开发不同的分配方案甚至是人工手动添加固体。相比之下,所有ChemBeads拥有与原始玻璃珠一样的物理特性。“以易于分配的恰当方法使所有固体产生类似表现,这是聪明的一招。”Stephen G. Newman说,他在渥太华大学从事高通量反应开发。

Wang的团队将固体试剂与玻璃珠混合后借助声学混合器剧对其烈摇晃制得ChemBeads。该摇晃有助于通过范德华力将化合物与珠子粘合。每个ChemBeads 都粘有约同样计量的试剂—差异大约为10%—该数目对于高通量筛选已经足够,Newman表示。当被加入一个混合反应时,珠子表面的试剂层将会脱落并进入溶剂。

研究者们对比了应用ChemBeads的试剂与常规固体试剂的性能,发现在无反应速率的差异。研究团队制造了用于对空气和湿度敏感的试剂的ChemBeads,同时他们还在每个玻璃珠上负载几种不同的试剂。

研究者们使用了一个商用机器人化学系统对精确剂量的ChemBeads进行传输,借助机器人的标准固体分配器将玻璃珠通过小喷嘴滴入反应混合物中。至今,Wang和她的同事们在120个以上的高通量反应筛选中测试了 ChemBeads,他们在其中85%以上的案例中获得最佳反应条件。

一个涉及偶合反应的例子,即在一个催化剂、一个配体和一个碱的帮助下形成碳氮键,这些给化学家们提供了一系列眼花缭乱的组合。在两个筛选过程中,每个过程都对60–70种不同的条件进行了测试,研究团队从中发现了一个在该反应中此前未被报告过的成功组合。

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艾伯维(AbbVie)的研究者们在传输0.5—1毫克的固体试剂时通常使用ChemBeads ,不过他们现在开始尝试更小的尺度。例如,制备可以携带3种试剂的ChemBeads之后,他们使用单一的玻璃球在0.5微克尺度上开展碳-氮耦合反应。

Wang表示未来Chembeads有可能成为现货产品。目前,用于制造ChemBeads的声学混合器售价约为50,000美金,这对于那些大型药物研发产业是技术的局限。但Newman认为在制药行业中存在使之变得普遍的好机遇,“看到它被采用或是被改进,再或是两者皆有,让我觉得很激动。”他说。

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