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Reagents

Unas perlas de vidrio ayudan a robots a administrar cantidades minúsculas de reactivos

ChemBeads ofrece dosis en microgramos de reactivos sólidos para el cribado de reacciones de alto rendimiento

by Mark Peplow, special to C&EN
March 27, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 13

 

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Credit: AbbVie
Los ChemBeads pueden transportar más de 300 reactivos sólidos diferentes.

Tanto para los humanos como para los robots, manipular pequeñas cantidades de reactivos sólidos (es decir, un miligramo o menos) es un trabajo complicado. Ahora unos investigadores han desarrollado una solución ingeniosa: cubrir los reactivos con pequeñas perlas de vidrio fáciles de esparcir (Angew. Chem. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900536).

Apodados “ChemBeads”, estos gránulos miden aproximadamente 250 µm de ancho y pueden cargarse con más de 300 sólidos diferentes, incluyendo catalizadores, ligandos y bases inorgánicas, que permanecen estables durante más de 18 meses. Dado que un reactivo constituye sólo el 1–20% de la masa de un ChemBead, es posible dosificar miligramos de perlas para administrar microgramos de reactivo.

Los ChemBeads podrían ser particularmente útiles para el cribado de alto rendimiento de reacciones, que utiliza sistemas robóticos automatizados para encontrar la fórmula ideal de una reacción probando multitud de combinaciones diferentes de reactivos y condiciones. El año pasado, un consorcio de compañías farmacéuticas sondeó los sistemas disponibles comercialmente y concluyó que ninguno de ellos podía administrar de manera fiable una amplia gama de sólidos en porciones de 2 mg (Org. Process Res. Dev. 2018, DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00259).

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Credit: Angew. Chem.
Este ChemBead, vista bajo un microscopio electrónico, está recubierto con granos de un catalizador de paladio.

En ocasiones, los laboratorios farmacéuticos tienen que usar cantidades aún menores de reactivos sólidos cuando están realizando cientos de reacciones de prueba con moléculas orgánicas de mucho valor. “Pero no había manera de administrar reactivos sólidos a escalas tan pequeñas como 0.1 mg”, dice Ying Wang, que dirige el equipo de química de alto rendimiento de la compañía farmacéutica AbbVie y que ayudó a desarrollar ChemBeads.

Otro desafío para los sistemas robóticos es que cada sólido tiene sus propias peculiaridades físicas. Algunos fluyen fácilmente, mientras que otros son pegajosos o esponjosos, lo que obliga a los investigadores a elaborar distintos protocolos de administración para cada reactivo sólido, o incluso a añadirlos a mano. Por el contrario, todos los ChemBeads tienen las mismas propiedades físicas que las perlas originales de vidrio. “Es un truco ingenioso para hacer que todos los sólidos se comporten de manera similar, de modo que se puedan administrar fácilmente”, dice Stephen G. Newman, que trabaja en la investigación de reacciones de alto rendimiento en la Universidad de Ottawa.

El equipo de Wang preparó los ChemBeads mezclando un reactivo sólido con perlas de vidrio para luego darles un agitado vigoroso usando un mezclador acústico. La agitación ayuda a que los compuestos y las perlas se adhieran entre sí a través de fuerzas de van der Waals. Aproximadamente la misma cantidad de reactivo se adhiere a cada ChemBead—más o menos, un 10%—lo cual es suficientemente preciso para cribados de alto rendimiento, dice Newman. Cuando se añade a una mezcla de reacción, el recubrimiento del reactivo se desprende de la perla y cae en el disolvente.

Los investigadores compararon el rendimiento de ChemBeads con reactivos sólidos normales y no encontraron diferencias en las velocidades de reacción. El equipo ha preparado ChemBeads con reactivos sensibles al aire o a la humedad, y también pueden cargar varios reactivos diferentes en cada perla.

Los investigadores utilizan un sistema químico robótico comercial para administrar los ChemBeads en dosis precisas, utilizando el dispensador de sólidos estándar del robot para dejar caer las perlas en las mezclas de reacción a través de una pequeña boquilla. Hasta ahora, Wang y sus compañeros han probado ChemBeads en más de 120 cribados de reacciones de alto rendimiento, lo que les ha permitido encontrar condiciones de reacción óptimas para más del 85% de los casos.

Un ejemplo fue una reacción de acoplamiento que forma un enlace carbono-nitrógeno con la ayuda de un catalizador, un ligando y una base, ofreciendo a los químicos un potencial de variedad de opciones inmenso. Con dos cribados, en los que cada uno evaluaba entre 60 y 70 condiciones diferentes, el equipo identificó una fórmula exitosa que no se había reportado previamente para esta reacción concreta.

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Los investigadores de AbbVie han usado habitualmente ChemBeads para administrar 0.5–1.0 mg de reactivos sólidos, pero ahora se están moviendo hacia escalas mucho más pequeñas. Por ejemplo, después de preparar ChemBeads que contenían tres reactivos cada una, utilizaron una sola perla para realizar una reacción de acoplamiento carbono-nitrógeno a una escala de 0,5 µg.

Wang dice que es posible que los ChemBeads lleguen a ser productos comerciales en el futuro. Por ahora, el mezclador acústico utilizado para hacer ChemBeads cuesta alrededor de 50.000 dólares, lo que podría limitar esta técnica solo a grandes instalaciones de investigación de fármacos. Pero Newman cree que es muy probable que se vuelvan populares en la industria farmacéutica. “Tengo ganas de verlas adaptadas, mejoradas, o ambas cosas”, dice.


Traducido al español por César Palmero para C&EN. La versión original (en inglés) de este artículo está disponible aquí.


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