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Reagents

Grânulos de vidro ajudam robôs a entregar minúsculas quantidades de reagentes

ChemBeads oferece dosagem em microgramas de reagentes sólidos para rastreio de reação de alta produtividade

by Mark Peplow, special to C&EN
March 27, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 13

 

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Credit: AbbVie
ChemBeads pode carregar mais de 300 reagentes contínuos diferentes.

Tanto para seres humanos como para robôs, a manipulação de pequenas quantidades de reagentes sólidos—digamos, um miligrama ou menos—é um trabalho complicado. Agora, os pesquisadores desenvolveram uma solução engenhosa: simplesmente revestir os reagentes em pequenos grânulos de vidro, fáceis de dispensar (Angew. Chem. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900536).

Apelidados de ChemBeads, estes grânulos têm aproximadamente 250 µm de largura e podem ser carregados com mais de 300 sólidos diferentes, incluindo catalisadores, ligantes e bases inorgânicas, que permanecem estáveis por mais de 18 meses. Uma vez que um reagente é composto por apenas 1–20% da massa de um ChemBead, é possível distribuir miligramas gerenciáveis de grânulos para entregar microgramas de reagente.

ChemBeads pode ser particularmente útil para rastreio de reação de rendimento elevado, que usa sistemas robóticos automatizados para encontrar a receita ideal para uma reação de muitas combinações diferentes de reagentes e condições de teste. No ano passado, um consórcio de empresas farmacêuticas pesquisou sistemas comercialmente disponíveis e concluiu que nenhum deles poderia confiantemente dispensar uma vasta gama de diferentes sólidos em porções de 2mg (Org. Process Res. Dev. 2018, DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00259).

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Credit: Angew. Chem.
Este ChemBead, visto por um microscópio de elétron, é revestido com as grãos de um catalizador do paládio.

Às vezes, laboratórios de descoberta de medicamentos têm que usar pequenas quantidades de reagentes sólidos, quando estão executando centenas de reações de teste em uma molécula orgânica valiosa. “Mas não havia nenhuma maneira de dispensar reagentes sólidos em estas escalas pequenas como 0,1 mg,” diz Ying Wang, que lidera a equipe de química de alto rendimento da empresa farmacêutica AbbVie e ajudou a desenvolver os ChemBeads.

Outro desafio para sistemas robóticos é que cada sólido tem suas próprias peculiaridades físicas. Alguns fluem facilmente, enquanto outros são pegajosos ou macios, forçando os investigadores a trabalhar diferentes protocolos de distribuição para cada reagente sólido ou até mesmo adicionar sólidos à mão. Em contraste, os ChemBeads têm todos as mesmas propriedades físicas que os grânulos de vidro original. “É um truque inteligente para fazer com que todos os sólidos se comportem da mesma forma passível de fácil distribuição,”, diz Stephen G. Newman, que trabalha na descoberta de reação de alto rendimento para a Universidade de Ottawa.

A equipe de Wang faz ChemBeads misturando um reagente sólido com grânulos de vidro e então dando-lhes uma agitação vigorosa usando um misturador acústico. A agitação ajuda os compostos e os grânulos a se unirem através das forças de Van der Waals. Aproximadamente a mesma quantidade de reagente adere a cada ChemBead—mais ou menos 10%—que é suficientemente exato rastreio de rendimento elevado, diz Newman. Quando adicionado a uma mistura da reação, o revestimento do reagente cai do grânulo para o solvente.

Os pesquisadores compararam o desempenho de ChemBeads com reagentes sólidos normais e não encontraram diferença nas taxas de reação. A equipe fez ChemBeads com reagentes que são sensíveis ao ar ou à umidade, e podem igualmente carregar diversos reagentes diferentes em cada grânulo.

Os pesquisadores usam um sistema de química robótica comercial para distribuir ChemBeads em doses precisas, usando o dispensador de sólidos padrão do robô para soltar os grânulos em misturas de reação através de um pequeno bocal. Até agora, Wang e seus colegas testaram ChemBeads em mais de 120 rastreios de reação de rendimento elevado, permitindo-lhes encontrar condições de reação ideais em mais de 85% dos casos.

Um exemplo envolveu uma reação de acoplamento que forma uma ligação carbono-nitrogênio com a ajuda de um catalisador, um ligante, e uma base, potencialmente oferecendo aos químicos um leque alargado de opções. Ao longo de dois rastreios, cada um testando 60–70 condições diferentes, a equipe identificou uma receita bem-sucedida que não tinha sido relatada anteriormente para esta reação particular.

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Os pesquisadores da AbbVie tipicamente usaram ChemBeads para entregar 0,5–1 mg de reagentes sólidos, mas agora estão se movendo para escalas muito menores. Por exemplo, após a preparação de ChemBeads que cada um carregou três reagentes, usaram um único grânulo para executar uma reação de acoplamento do carbono-nitrogênio em uma escala de 0,5 μg.

Wang diz que é possível que ChemBeads possa tornar-se um produtos varejista no futuro. Por agora, o misturador acústico usado para fazer ChemBeads custa cerca de $50 000, o que pode limitar a técnica a grandes instalações de descoberta de medicamentos. Mas Newman acha que há uma boa chance de ser popular na indústria farmacêutica. “Estou animado em vê-lo adotado ou melhorado, ou ambos”, diz ele.


Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.


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