Estudios celulares sugieren que algunos medicamentos reconvertidos podrían bloquear la replicación del SARS-CoV-2

En marzo, un equipo de científicos informó de que habían realizado y analizado un mapeado computacional que les ayudó a identificar 69 compuestos que podrían tratar el COVID-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Ahora tienen nuevos datos de experimentos de laboratorio que muestran cómo algunos de esos compuestos podrían impedir que el virus se replique en las células. Los resultados incluyen un fármaco contra el cáncer que actualmente se encuentra en ensayos clínicos, un antihistamínico de venta libre y un compuesto que nunca se ha probado en humanos, pero que superó a la hidroxicloroquina en los estudios celulares. Los investigadores también descubrieron que el dextrometorfano, el ingrediente activo de muchos supresores de la tos, promovía el crecimiento del virus en las células (Nature 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2286-9).

El grupo internacional, dirigido por el biólogo molecular Nevan Krogan de la Universidad de California, San Francisco, identificó los 69 compuestos originales mediante la realización de un mapeado para buscar proteínas humanas que pudieran interactuar con las proteínas del virus. Su programa buscó entonces moléculas que pudieran interrumpir esas interacciones potenciales. Para obtener los nuevos datos, parte del equipo del Hospital Mount Sinai en Nueva York y del Instituto Pasteur en París probaron 47 de estos compuestos, alrededor de dos tercios de los 69, para ver cómo interactúan dichos fármacos con el virus en las células de monos verdes africanos. Eligieron estas células por los altos niveles de replicación del SARS-CoV-2 en ellas y los resultados se traducen bien a células humanas. Los investigadores están actualmente estudiando el resto de los compuestos.

El equipo encontró que dos tipos de compuestos parecían bloquear la replicación del virus en células: los que inhiben la traducción del ARN viral en proteínas, y las moléculas que modulan los receptores Sigma1 y Sigma2, que juegan un papel en la señalización del estrés celular. Los científicos también encontraron que estos dos tipos de moléculas interactúan con el virus de diferentes maneras, lo que sugiere que una combinación de dos o más fármacos podría ser un enfoque eficaz para tratar el COVID-19.

Los nuevos datos del artículo de Nature proporcionan información complementaria a la compartida en la prepublicación de marzo (bioRxiv 2020. DOI: 10.1101/2020.03.22.002386), apunta Dennis Liotta, director ejecutivo del Instituto Emory para el Desarrollo de Medicamentos. “Señala algo que hemos sabido sobre las enfermedades virales desde hace mucho tiempo, que es que las terapias realmente

“Estamos particularmente ilusionados con el PB28, que aparentemente tiene la actividad antiviral más potente de todas”, dijo Krogan durante una reunión informativa para la prensa el 30 de abril acerca de estos nuevos datos. El PB28 es un compuesto antipsicótico preclínico y tiene una actividad antiviral 20 veces mayor que la de la hidroxicloroquina en los experimentos celulares. Este compuesto nunca ha sido estudiado en humanos, por lo que “tardará un poco más en ser utilizado”, indicó Brian Shoichet, biólogo computacional de la UCSF y miembro del equipo de investigación.

El zotatifín, un compuesto actualmente en fase de ensayos clínicos como posible tratamiento para los cánceres de tumores sólidos, también mostró una alta actividad antiviral, al igual que dos antihistamínicos, la clemastina y la cloperastina. La clemastina puede adquirirse sin receta en los Estados Unidos como medicamento para la alergia, mientras que la cloperastina se puede adquirir en algunos países como supresor de la tos.

La hidroxicloroquina, un compuesto que actualmente se encuentra en múltiples ensayos clínicos como posible tratamiento para el COVID-19, podría restringir la replicación del virus en las células; sin embargo, el compuesto es tóxico para las células, un hallazgo que refleja lo que se está averiguando en el tratamiento en personas. Algunos ensayos clínicos se han detenido debido a los efectos secundarios cardíacos. El equipo descubrió que la hidroxicloroquina se une al canal de iones hERG, lo que ayuda a regular la actividad eléctrica del corazón. La hidroxicloroquina se une de manera más fuerte a este canal de iones del corazón que a los receptores Sigma, apunta Krogan. Según los pronósticos del equipo, la clemastina y la PB28 no tendrán los mismos problemas de toxicidad cardíaca que la hidroxicloroquina ya que no se unen tan fuertemente al canal hERG.

La hormona femenina progesterona también tuvo cierta actividad antiviral en los experimentos. La concentración de progesterona es mayor en las mujeres que en los hombres, pero no en gran medida, dice Shoichet, lo que podría explicar parcialmente la diferencia en tasas de infección y muerte en mujeres y hombres. No obstante, señala que la actividad antiviral de la progesterona no es fuerte, y que la hormona tiene múltiples efectos en el cuerpo, por lo que los efectos que provoca al COVID-19 van a ser complejos. “Es una hipótesis atractiva, pero necesita mucho más estudio”, indica Shoichet.

El equipo también encontró un compuesto que puede ayudar a que el SARS-CoV-2 se replique. El dextrometorfano, presente en varios medicamentos para la tos de venta libre como el Robitussin para niños y el Delsym, promovió la infección viral de las células en los experimentos de laboratorio. Los investigadores no están seguros del mecanismo, pero tienen la hipótesis de que el compuesto activa el Sigma1, que podría ayudar a activar la respuesta de estrés que el virus provoca. “Son especulaciones a estas alturas”, apunta Shoichet. Subraya que se trata de estudios celulares en un laboratorio, no en una persona con COVID-19, por lo que los resultados no significan necesariamente que el dextrometorfano y los medicamentos que lo contienen sean perjudiciales. “Está claro que aún queda mucho trabajo por hacer, pero es algo a tener en cuenta”, indica.