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Diagnostics

Estudos em células sugerem que alguns medicamentos reaproveitados podem bloquear a replicação do SARS-CoV-2

Os experimentos seguem um estudo anterior que identificou 69 compostos que poderiam interromper possíveis interações entre proteínas virais e humanas

by Leigh Krietsch Boerner
May 1, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 18

Acesse todo o conteúdo em português da C&EN em cenm.ag/portuguese.

Em março, uma equipe de cientistas informou que havia executado e analisado uma tela computacional que os ajudou a identificar 69 compostos que poderiam tratar a COVID-19, a doença causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2. Eles agora têm novos dados de experimentos de laboratório, mostrando que alguns desses compostos podem impedir que o vírus se replique nas células. Os acertos incluem um medicamento contra o câncer atualmente em testes clínicos, um anti-histamínico de venda livre e um composto que nunca foi testado em humanos, mas que a hidroxicloroquina superou os estudos realizados em células. Os pesquisadores também descobriram que o dextrometorfano, o ingrediente ativo em muitos supressores de tosse, promoveu o crescimento do vírus nas células (Nature 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2286-9).

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O grupo internacional, liderado pelo biólogo molecular Nevan Krogan, da Universidade da Califórnia, em San Francisco, identificou os 69 compostos originais executando uma tela para procurar proteínas humanas que possam interagir com as proteínas do vírus. O programa deles procurou moléculas que poderiam interromper essas interações potenciais. Para obter os novos dados, parte da equipe do Hospital Mount Sinai, em Nova York, e do Instituto Pasteur, em Paris, testou 47 desses compostos, cerca de dois terços dos 69, para ver como os medicamentos interagem com o vírus nas células do macaco verde africano. Eles escolheram essas células porque o SARS-CoV-2 se replica em altos níveis, e os resultados se convertem bem nas células humanas. Os pesquisadores agora estão estudando os compostos restantes.

A equipe descobriu que dois tipos de compostos pareciam bloquear a replicação do vírus nas células: aqueles que inibem a conversão do RNA viral em proteínas e moléculas que modulam os receptores Sigma1 e Sigma2, que desempenham um papel na sinalização do estresse celular. Os cientistas também descobriram que esses dois tipos de moléculas interagem com o vírus de maneiras diferentes, sugerindo que uma combinação de dois ou mais medicamentos poderia ser uma abordagem eficaz para o tratamento da COVID-19.

Os novos dados do documento Nature fornecem informações complementares ao que foi publicado na pré-impressão de março (bioRxiv 2020. DOI: 10.1101/2020.03.22.002386), diz Dennis Liotta, diretor executivo do Emory Institute for Drug Development. “Ele ressalta algo que sabemos sobre a doença viral há muito tempo, que as terapias realmente eficazes sempre serão combinações.”

“Estamos particularmente empolgados com o PB28, que aparentemente tem a atividade antiviral mais potente dentre todos eles”, disse Krogan durante uma entrevista coletiva em 30 de abril sobre os novos dados. O PB28 é um composto antipsicótico pré-clínico e possui cerca de 20 vezes a atividade antiviral da hidroxicloroquina nas experiências com células. Esse composto nunca foi estudado em seres humanos, portanto, “está um pouco mais longe de ser usado”, disse Brian Shoichet, biólogo computacional da UCSF e parte da equipe de pesquisa.

O zotatifin, um composto que está atualmente em ensaios clínicos como um possível tratamento para câncer de tumor sólido, também mostrou alta atividade antiviral, assim como dois anti-histamínicos, clemastina e cloperastina. A clemastina está disponível sem receita nos EUA como medicamento para alergias, enquanto a cloperastina está disponível em alguns países como supressor da tosse.

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A hidroxicloroquina, um composto que está atualmente em vários ensaios clínicos como um possível tratamento para a COVID-19, poderia restringir a replicação do vírus nas células; no entanto, o composto era tóxico para as células, uma descoberta que reflete um pouco do que está sendo encontrado no tratamento de pessoas. Alguns ensaios clínicos foram interrompidos devido a efeitos colaterais cardíacos. A equipe descobriu que a hidroxicloroquina se liga ao canal de íons hERG, o que ajuda a regular a atividade elétrica do coração. A hidroxicloroquina se liga mais firmemente a esse canal de íons cardíacos do que aos receptores Sigma, diz Krogan. A equipe prevê que a clemastina e o PB28 não apresentariam os mesmos problemas de toxicidade cardíaca que a hidroxicloroquina, porque não se ligam tão firmemente ao canal hERG.

O hormônio feminino progesterona também teve alguma atividade antiviral nos experimentos. A concentração de progesterona é maior nas mulheres do que nos homens, mas não muito, diz Shoichet, o que poderia explicar algumas das diferenças nas taxas de infecção e morte em mulheres e homens. Mas ele ressalta que a atividade antiviral da progesterona não é forte e o hormônio tem múltiplos efeitos no organismo, de modo que os efeitos que ele tem na COVID-19 serão complexos. “É uma hipótese atraente, mas precisa de muito mais estudo”, diz Shoichet.

A equipe também encontrou um composto que pode ajudar o SARS-CoV-2 a se replicar. O dextrometorfano, encontrado em vários medicamentos para tosse sem receita, como o Children’s Robitussin e Delsym, promoveu a infecção viral das células nas experiências de laboratório. Os pesquisadores não têm certeza do mecanismo, mas levantam a hipótese de que o composto ativa o Sigma1, o que pode ajudar a ativar a resposta ao estresse que o vírus sequestra. “É especulativo neste momento”, diz Shoichet. Ele enfatiza que estes são estudos celulares em laboratório, e não em uma pessoa com COVID-19, portanto, os resultados não significam necessariamente que o dextrometorfano e os medicamentos que o contêm são prejudiciais. “Mais trabalho precisa ser feito nesse sentido, com certeza, mas é algo a se observar”, diz ele.

Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.

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