Las Terapias Con Anticuerpos No Mejoran La Función Neuronal En Ratones

El péptido β-amiloide forma agregados tóxicos que se acumulan en forma de placas en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Por esto los nuevos tratamientos persiguen la eliminación del β-amiloide mediante el uso de anticuerpos que se enlacen al péptido. Recientemente, un estudio en ratones sugiere que estos anticuerpos no mejorarían la actividad disfuncional detectada en las neuronas afectadas por el Alzheimer e incluso podrían agravarlo (Nat. Neurosci. 2015, DOI: 10.1038/nn.4163).

Los ensayos clínicos de las llamadas inmunoterapias han obtenido resultados diversos: mientras que los estudios iniciales no mostraban mejoras en las funciones cognitivas, los más recientes manifiestan ciertos progresos.

Los últimos resultados obtenidos en ratones  “no significan que debamos interrumpir los intentos con inmunoterapias” apunta Marc A. Busche de la Universidad Técnica de Munich, al frente de este estudio. “Creo que el principal mensaje con el que debemos quedarnos es que es necesario un entendimiento mayor de la actividad de estos anticuerpos en el cerebro”. Dicha información podría conducirnos a mejoras en las dichas terapias, concluye.

Junto con sus colaboradores, incluyendo a Arthur Konnerth de Munich, quisieron ver cómo los tratamientos con anticuerpos afectarían a esta hiperactividad neuronal. “Pensamos lo mismo que todo el mundo: si el β-amiloide se elimina del cerebro, la función neuronal debería mejorar” dice Busche. “Por lo tanto quedamos muy sorprendidos al ver que esto no es lo que estaba sucediendo”.

Cuando los investigadores inyectaron uno o dos anticuerpos específicos para β-amiloide en ratones que han sido modificados por ingeniería genética para sintetizar una sobreproducción del péptido, observaron menores niveles de β-amiloide en el cerebro de los animales. Sin embargo, al monitorizar la actividad neuronal utilizando técnicas de imagen de calcio con doble fotón, no detectaron una reducción en la hiperactividad. De hecho, lo que se obtuvo fue un incremento.

Esta disfunción neuronal no ocurre en ratones normales a los cuales se les inyectan los anticuerpos, lo que sugiere que el efecto depende de las interacciones entre los anticuerpos y la proteína β-amiloide. Una posibilidad, apunta Busche, es que los anticuerpos solubilicen pequeñas cantidades de las placas llamadas oligómeros, que sabemos que desencadenan la hiperactividad neuronal.

La pregunta que se hacen algunos de los investigadores es si los resultados, obtenidos en ratones genéticamente modificados, serían aplicables a las personas. “Mientras que parte de los ensayos clínicos han sido negativos –no mostrando ningún beneficio– nadie ha demostrado que empeore la función cognitiva”, dice Paul S. Aisen, neurólogo de la Universidad de Carolina del Sur.

Busche advierte de que no está claro si el incremento en la hiperactividad neuronal conduciría necesariamente a un empeoramiento de las habilidades cognitivas. Puede que no haya una relación directa entre ambos, dice.

Representantes en Eli Lilly & Co. y Biogen, dos compañías que acaban de publicar datos de pruebas clínicas sobre anticuerpos con anterioridad este año, han preferido no hacer comentarios sobre este nuevo estudio.

Traducción al español producida por Irene Maluenda Borderas de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.