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Biological Chemistry

Publicada La Primera Estructura Cristalina De Una DNAzima Tras Dos Décadas De Búsqueda

Biología Estructural: La conformación plegada de este catalizador sintético con el producto enlazado a él, revela un probable mecanismo de reacción

by Stu Borman
January 7, 2016 | APPEARED IN VOLUME 94, ISSUE 2

 

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Credit: Courtesy of Claudia Höbartner
Estructura cristalina de la DNAzima 9DB1 (en azul) tras completar una reacción y su producto: el RNA enlazado (en naranja, con el punto de enlace resaltado en rojo). Los polígonos planos son los azúcares y las bases nitrogenadas de los nucleótidos.
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Credit: Courtesy of Claudia Höbartner
Estructura cristalina de la DNAzima 9DB1 (en azul) tras completar una reacción y su producto: el RNA enlazado (en naranja, con el punto de enlace resaltado en rojo). Los polígonos planos son los azúcares y las bases nitrogenadas de los nucleótidos.

Durante las últimas dos décadas, se han estado sintetizando bibliotecas químicas de moléculas de ADN monocatenario y seleccionando aquellas que catalicen específicamente reacciones químicas. Los científicos creen que estas enzimas de DNA, o DNAzimas, podrían servir como herramientas de diagnóstico, componentes funcionales en nanotecnología, o incluso medicamentos. De hecho, hay algunas que ya están en fase de de ensayos clínicos pero todavía no han sido aprobadas.

Hasta ahora, ningún investigador había sido capaz de obtener la estructura cristalina o de determinar el mecanismo catalítico de ninguna DNAzima. Tras mucha perseverancia, Claudia Höbartner, Vladimir Pena y sus colaboradores, del Instituto Max Planck de Química Biofísica y de la Georg-August University en Göttingen (Alemania) encontraron las condiciones adecuadas para cristalizar y analizar la estructura de una DNAzima denominada 9DB1. Esta DNAzima hilvana, trenza hebras de RNA. (Nature 2016, DOI: 10.1038/nature16471).

Este grupo ha cristalizado con éxito una forma de 9DB1 en la que el producto de reacción, un ARN trenzado, está todavía unido a la DNAzima. La estructura cristalina ha permitido a los investigadores proponer, por primera vez, el mecanismo de reacción de una DNAzima.

Gracias a estos avances, los investigadores podrían diseñar racionalmente DNAzimas con actividad catalítica mejorada o con cambios en su selectividad frente a diferentes sustratos. De hecho, el equipo Höbartner-Pena dedicó gran parte de su investigación a estudiar la selectividad de 9DB1.

“Es la pieza que faltaba”, dice Gerald F. Joyce, del Scripps Research Institute de California (EE.UU.), quien, en colaboración con Ronald R. Breaker, de la Universidad Yale (Connecticut, EE.UU.), descubrió la primera DNAzima en 1994. “Sé, por propia experiencia, lo difícil que debe haber sido obtener la estructura de una DNAzima. Esto es sólo el principio. Es absolutamente genial poder ver DNA catalizando una reacción como ésta”.

“Muchos grupos han intentado proporcionar la estructura cristalina de una DNAzima en las últimas dos décadas, y por fin alguien lo ha conseguido”, comenta el especialista en ácidos nucleicos funcionales Yingfu Li de la McMaster University (Ontario, Canadá). Estudios de mutagénesis han sugerido en anterioridad, por medio de evidencias indirectas, que las DNAzimas de cadena sencilla serían capaces de adoptar intrincados plegamientos terciarios, semejantes a los de enzimas y ribozimas (enzimas de ARN), que crearían posiciones definidas con actividad catalítica. Pero este estudio es el primero que zanja el asunto, según Li.

Scott K. Silverman de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign (Illinois, EE.UU.), el primero en identificar la 9DB1 y el director de Höbartner durante su post-doc, añade que los análisis mecanísticos revelan cómo la localización de pares de nucleótidos clave en 9DB1 le permite catalizar la formación de RNA de 3’ a 5’, en vez de 2’ a 5’.

El estudio también hace manifiesta una diferencia entre ribozimas y DNAzimas. Las ribozimas emplean los grupos hidroxilo en posición 2’ del RNA, ausentes en el DNA, para interacciones estructurales o directamente para catálisis. La nueva estructura muestra porqué la falta de estos grupos no disminuye la actividad catalítica de las DNAzimas. Los grupos hidroxilo ausentes hacen el esqueleto azúcar-fosfato del ADN más flexible, permitiendo conformaciones acrobáticas que compensan estas vacantes.

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Höbartner admite que el estudio podría haber aportado más información mecanística si la DNAzima se hubiese podido cristalizar en etapas previas a la catálisis, o incluso en el transcurso de la reacción; esas conformaciones suelen ser mucho más reveladoras. “Nuestras próximas metas son obtener una estructura de 9DB1 en etapas precatalíticas y descubrir nuevos detalles del mecanismo.” Ella y otros científicos esperan también poder analizar estructuralmente otras DNAzimas y así comparar sus mecanismos con el recién publicado de 9DB1.


Traducción al español producida por Greco González Miera de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

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